Способ получения производных дигидропиридина Советский патент 1984 года по МПК C07D403/06 C07D413/06 C07D417/06 

Продолжение табл. 1

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬПС ДИГИДРОПИРИДИНА общ,ей формулы I Re с -С -алкоксигруппа; 4водород, хлор или алкоксигруппа; X - кислород или сера, отличающийся тем, что производное 2,1 ,3-бенз(тио)оксадиаэола общей формулы И

2)2,1,3-бензотиадиазол-4-альдегид, иэобутиловый эфир ацетоуксусной Кислоты и этиловый эфир /9 -амино1сротоновой кислоты;

3)2,1,3-бензоксадиазол- 4-альдегцд, изобутиловый эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир /5 -аминокротоновой кислоты;

4)2,1,3-бензоксадиазол-4-альдегид (2-этоксиэтиловый)эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир -аминокротоновой кислоты;

5)2,1,3-бензотиадиазсгп-4-альдегид, (2-ЗТОКСИЭТШ10ВЫЙ) эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир й-анинокротоновой кислоты;

6)2,1,3-бензотиадиазол-5-альдегид, (2-этоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир ft-аминокротоновой кислоты;

7)2,1,3-бензоксадиазол-4-альдегид, изопропиловый эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир р-аминокротоновой кислоты;

8)2,1,3-бензоксадиазол-4-альдегид (2-метоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты, метиловый эфир -аминокротоновой кислоты;

9)2,1,З-бензоксадиазол-4-альдегид , (2-изопропоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир /5-аминокротоновой кислоты;

10)2,1,З-бензоксадиазол-4-альдегид, (2-этоксиэтиловый) эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир li-аминокротоновой кислоты;

11)2,1,3-бензоксидиазол-4-альдегид, циклопентиловый эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир р-аминокротоновой кислоты;

12) 4-{2,1,3 -бензоксадиазол-А-ил)З-изопропоксикарбонил-З-бутен-2-они (2-метоксиэтиловый) эфир /а-аминокротоновой кислоты;

13)2,1,3-бензоксадиазол-4-альдегид, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты и метиловый эфир /}-аминокротоновой кислоты;

14)4-(2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)З-этоксикарбонил-З-бутен-2-он и этиловый эфир/J-метиламинокротоновой кислоты;

15)4-(2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)|3-этоксикарбонил-3-бутен-2-он и этиловый эфир /j-н-пропил-аминокротоновой кислоты;

16)2,1,3-бензодиазол-4-альдег1Зд метиловый эфир ацетоуксусной кислоты

и этиловый эфир -аминокротоновой кислоты;

17)2,1,Э-бензотиазола-А-апьдегид, метиловый эфир ацетоуксусной кислоты и этиловый эфир -аминокротоновой кислоты и этиловый эфир -аминокротоновой кислоты.

Данные элементного анализа и т.пл. соединений, полученных согласно примерам 1-17, представлены в табл. 2.

Таблица 2 П р и м е р 18. Диметиловый эфир 7-хлор-4-(2,1,3-бензоксадиазол-4-ил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-З,5дикарбоновой кислоты. 3,64 г 7-хлор-2,1,3-бензоксадиазол 4-апьдегида, 2,32 г метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 2,3 г метилового эфира /}-аминокротоновой кислоты и 10 МП этилового спирта перемешивают .при температуре кипения реакционной смеси в течение 3 ч. Затем смесь упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле смесью хлороформа и этилового эфира уксусной кислоты (8:1), в результате чего получают указанное соединение, которое перекристаллизовывают из смеси мётилциклогексаиа и диэтилового . Температура плавления продукта 207-2И С. Соединения, Соответствующие формуле (1), обладают фармакологической активностью.В частности,под их воздействием происходит расширение коронарных сосудов. Влияние данных соединений на коронарное кровообращение. Предлагаемые соединения оказывают сильное антагонистическое действие на кальций в условиях in vitro в большой коронарной и периферической артериях. В условиях in vivo они повышают коронарное кровообращение у кошек, собак и кроликов. Данные соединения могут использоваться для лечения коронарных сосудов. Данные соединения подвергались испытанию на противодействие кальция на коронарных и периферических артериях, извлеченных у собак (см. чертеж, где 1-коронарная артерия, 2-периферическая артерия, 3-соединение, соответствукшее (а), 4-соединение, соответствующее (б), 5-верамапил. Испытания дизтилового эфира 4-(2,1,3-бензоксадиазола-4-ил)-2,6диметш1-1,4-дигидропиридин-3,5-диКарбоновой кислоты (9) и соединения формулы (1), где Rj и R- И; R,R- СН,; ЕЗ и R - ОСдН, X - S, а-4 (б), показали, что они оказывают в 2 раза сильнее действие, чем известный верамапнл.

1

Г0,5(