Способ получения производных 2-аминометил-5-тиометилфурана Советский патент 1986 года по МПК C07D307/52 A61K31/341 A61P1/04 

Изобретение относится к способу получения новых соединений - производных 2-аминометил-5-тиометилфура- на, которые обладают пролонгированным aнтигиcтaминны действием типа Н -блокирующих средств.

Целью изобретения является получение новых .производных 2-аминометш1-5- тиометилфурана, обладающих биологической активностью.

Пример 1, Ы-2-///5-/Трицик- ло/2,2,1,0 /-гепт-3-ил-аминомеТил/- 2-фуранил/-метилтио/-этил/-К -метил- 2-нитро-1,1-этилендиамин.

Суспензию 37,2 г Ы-/2-//5-/трицик- ло/2.2.1. /-гепт-3-ил-аминометил /2-фуранил/-метш1Тио/-этил/-1-/метил- тио/-2-нитроэтиленаМина в 1 л этанола при перемешивании и охлаждении льдом смешивают с 50 мл метиламина и перемешивают 4 ч при 0°С до образования прозрачного раствора. Затем его к онцентрируют в вакууме при комнатной температуре и остаток сушат в высоком вакууме при 40°С, Выход 38,5 г Rf 0,26 (растворитель хлороформ:метанол: концентрированный аммиак 90J10:Г Гидрохлорид.

Приготовленный при 45 С раствор 38,5 г основания в 280 мл зтанола при охлаждении льдом и перемешивании смешивают с 23,2 мл 4,36 н.эфирного раствора соляной кислоты. Гидрохлорид оставляют на ночь при для полного осаждения. Затем отсасывают, дополнительно промывают предварительно охлажденным этанолом и высушивают в вакууме. Перекристаллизацию осуществляют в смеси растворителей этанола и метанола (3:2), Выход 31,1 г, Т.пл, 174°С,

Получение исходных веществ, А, 5-Трицикло/2.2,1 .0 - /-гепт-3- ил-аминометил/-/2-фуранш1/-метанол. Нагретый в атмосфере азота примерно до 40 С раствор 96 г трицикло (2,2,1,0. )-гепт-3-ил-амин-гидрохло- рида и 64,7 г (2-фуранил)-метанола в 580 мл этанола смешивают с 30 г пара- формальдегида и нагревают 3 ч при 70 С. Для полноты протекания реакции добавляют 10,2 г параформальдегида и нагревают 4 ч п ри 70°С, Затем концентрируют в вакууме, остаток высушивают в вакууме при 40 С до полного удаления растворителя, после чего растворяют в 450 мл воды, в растворе устанавливают рН 6-7 и для удаления из22196

быточного количестве (2-фуранш1)-метанола раствор трижды экстрагируют эфиром, В видной фазе с помощью раствора гиДроксида натрия

5 устанавливают рН 10-11 и экстраги- руют четырехкратно и-бутанолом, Бу- танольные вытяжки сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают, и концентрируют в вакууме. Остаток

10 очищают в этанольном растворе с помощью активного угля и силикагеля, фильтруют, концентрируют в вакууме и высушивают полученный продукт при , Выход 94,5 г, Rf 0,47 (раство)5 ритель. хлороформ:метанол:концентрированный аммиак.90:10:1),

Б, 2-//5-/Трицикло/2.2. гепт-3-ил-аминометиЛ/-2-фз ранил/-ме- тилтио/-этанамин

20 Приготовленный при охлаждении льдом раствор 94,59 г 5-/трицикло/ /2,2,1,0 /-гепт-3-ил-амино/,-ме- тил/-/2-фураншт/-метанола примерно в 200 мл концентрированной соляной.

25 кислоты при О - 5 С, перемешивания, по каплям смешивают с раствором 49 г цистеамин-гидрохлорида в 220 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивают 1,5 ч на ледяной бане, ней3Q трализуют, затем при охлаждении льдом с помрщью карбоната натрия и после него подщелачивают 32%-ным раствором гидроокиси натрия. Водньй. щелочной раствор экстрагируют четырежды по 150 МП н -бутанолом и объединенные бутанольные вытяжки сушат над безводным сульфатом натрия. Фильтрация и концентрирование фильтрата в вакууме дает маслянистый остаток, ко- торьй подвергают кислотно-щелочной очистке, затем обрабатывают .в этанольном растворе активным углем и силшса- гелем, что дает целевое соединение в чистой форме. Выход 72г, RfO,43 (растворите.пь хлороформ: метанол: концентрированный аммиак 85:15:1).

В, К-/2-//5-Трицикло/2.2,1. /- гепт-3-ил-аминометил/-2-фуранил/-ме- 5ИЛТИО/-ЭТИЛ/-1-/метил тио/-2-нитро50 этиленамин.

Раствор 50 г 2-//5-/трицикло/2,2. /2,2, 1 ,0 /-гепт-З-ил-аминометил/- 2-фуранил/-метилтио/-этанамина в 1 л изопропанола при перемешивании смеши55 вают с 38,6 г 1-нитро-2,2-5ис-(метил- меркапто)-этилена и нагревают 3,5 ч при 70 С, Образующийся во время реакции метилмеркаптан в токе азота

35

40

45

пропускают в водный раствор гипохло- рида натрия. Реакционный раствор затем концентрируют в вакууме, остаток высушивают интенсивно в высоком вакууме при 30 С, очищают в этанольном растворе над активным углем и силика гелем, раствор фильтруют, снова концентрируют в вакууме и остаток перекристаллизуют из изопропанола Отсасы- вание кристаллического осадка, промывка с помощью охлажденного льдом

JTl

L-CHa O CH.

212221964

изопропанола и высушивание при 40 С дает однородное, согласно тонкослойной хроматографии, соединение (растворитель : хлороформ/метанол/концент- г рированный аммиак 90:10:1). Выход: 47,4 г. Т.пл. 94°С.

ло

П р и м е j) 2. Ы-С2- С 5-трицик- (2,2,1,0 )-гептил-3-аминометнп - 10 2-фуранил -метилтио} -этил -N -ме- тил-2-нитро-1,1-этендиамин

N0

сн

П

-CHr|.CH2-NH-C- iHCH3

в суспензию 18,9 цикло(2,2,1,о )-гептил-3-аминометил -2-фуранил -метилтио -этил -1-меток- си-2-нитроэтенамина в 400 мл этанола при быстром перемешивании при 0°С добавляют 40 мл метиламина и смесь перемешивают 5 ч при О с. Затем при комнатной температуре под вакуумом смесь концентрирзпот 2 ч и осадок высушивают под высоким вакуумом при .. Выход 16,3 г. Rf 0,26 (носитель хлороформ:метанол:концентрированный аммиак 90:10:1).

Сравнительные испытания.

Антисекреторную активность по отношению к стимулируемой пентагаст- рином секреции кислоты у крыс Гоша и Шилда определяли следующим образом.

Самцов белых крыс (SIV5/; Ivano- vas, Kiplegg/Allgau) весом 180-200 г которых на кормили в течение 48 ч но давали в достаточном количестве воду, анестезировали, вводя им внут- рибрюшинно 1,5 г/кг уретана. В двенадцатиперстную кишку, пищевод, трахею и яремную вену животных вводили канюли. Температуру тела поддержива- ди равной 36-37 С. В желудок через пищевод вводили изотонический соляной раствор (37°С) со скоростью I мл/мин. Вытекающую через выход из двенадцатиперстной кишки жидкость собирали.

Пробы желудочной секреции, собирающиеся за 15 мин, титровали 0,01 н NaOH до рН 7. Секрецию кислоты рассчитывали по количеству 15 мин. После определения нестимулированной секреции кислоты осуществляли ее сти )уляцию с помощью пентагастрина, который вводили (60 и г/кг/ч) в яремную вену через катетер. Объемная скорость при введении препарата 2 мл/ч.

После установления постоянной скорости секреции животным вводили внутривенно испытуемое соединение в количестве 1 мл/кг.

Торможение секреции кислоты для

каждой пробы рассчитывали в процентах от величины стимулированной секреции.

В таблице приведены дозы, при которых наблюдалось 50%-ное торможе- ние (LDgo ) стимулированной пентага- стрином секреции кислоты.

Определение токсичности.

Токсичность определяли на мышах при внутривенном введении испытуемого соединения. В таблице приведены значения , представляющей собой дозу, при введении которой погибало 50% животных. LDgo определяли по общепринятому методу Miller и Taiter .

45

50

55 Из данных таблицы следует, что предлагаемое соединение более чем в два раза сильнее тормозит секрецию кислоты, чем сравнительное соеДинение. Кроме того, сравнительное метил- -тио -этил -N -метил-2-нит- соединение (ренитидин формуль -N-f2- ро-1,1-этилендиамин) значительно бо- Ctt5-(йиMётияa шнo)-мeтил-2-фypaнилЗ- лее токсично, чем предлагаемое.