Способ получения дебрицина Советский патент 1987 года по МПК A61K9/00 

1 13387782

Изобретение относится к фармацев-Процентное содержание активного

тической промыншенности, а именноингредиента в геле определялось на

к способам получения антибиотиков.основе микробиологической активности.

Целью изобретения является повьше-, Время терми- Содержание акние активности целевого продукта.ческой обра- тинного ингреСпособ осуществляют следующим об-ботки,ч, при диента, %

разом.

Дебрицин растворяют в 60-65%-ном1 0,213

растворе этанола, из полученногою 3 0,224

раствора его осаждают ледяной водой5 0,221

в присутствии высокомолекулярных по-Данные относятся к первоначальной

лимеров, или полиэтиленгликолей, илидербициновой массе как 100%.

простых эфиров, или агар-агара, пек-Теоретическая величина составляет

тина или метилцеллюлозы.15 0,200%. Биологическое определение

Пример 1. Дебрициновый гельосуществлялось в соответствии с мето- содержит, г:дом квадрата при использовании в ка- Этанол 96% 50,0честве испытьшаемого организма щтамма Карбопол-940 1 ,2Bacillus subtilis АТСС-6633. В каче- Жирорастворимый20 стве контроля использовали указанный хлорофилл 0,01гель, не содержащий дебрицина, он не Дебрицин 0,2обнаруживал какой-либо антибакте- Изоадипат 4,0риальной активности в растворах, ис- Лидокаин 1 ,0пользуемых при испытании. Ментол 0,225 Таким образом, полученный дебрици- Триэтаноламин 1 ,5новый гель содержит активный ингре- Твин 20 1,5диент дебрицин в частично растворен- Дистиллирован-ной и частично коллоидальной форме, ная вода До 100имеющей размер частиц 0,5 мкм, причем 0,2 г дебрицина растворяют в 30 мл 30 активный ингредиент очень тонко рас- 62,5%-ного (по объему) этанола припределен.

температуре, не превьшающей 40°СПример2. Приготавливают рас- (раствор 1). I,2 г карбопола-940 сус- творимые таблетки, имеющие следующий

пендируют в 4 г изоадипата и подвер-состав,г: дебрицин 4; мочевина 96.

гают действию вакуума в течение полу-35 дебрицина растворяют в смеси

часа дпя того, чтобы удалить воздухэтанола и воды, содержащей 62,5% (по

(раствор 2). Лидокаин растворяют в .объему) этанола. Раствор выпивают

остаточном количестве этанола и водынебольшими порциями в мочевину. Сле(раствор 3). Хлорофилл, растворимыйдующую часть раствора выливают тольв жирах, и ментол растворяют в Тви-40 ко после того, как предшествующая не 20 (раствор 4). Растворы и раство- порция раствора испарится. Гранулы

рители, если необходимо, фильтруют.прессуют в таблетки обычным образом.

Растворы 1 и 3 смешивают. После это-Полученные таблетки легко растворимы

го раствор 2 выливают при постоянном воде, раствор коллоидального деби энергичном перемешива,нии в указан-45 Рицина является стабильным,

ную смесь и эту смесь подвергают ваку-Процентное содержание активного

ум ированию в течение получаса дляингредиента растворимых таблеток, подеаэрации. После стояния в течениелученных таким образом, определяют .

24 ч добавляют раствор 4 при переме-после нагревания таблеток при 100 С

пшвании. Во время добавления следует50 в течение 5 ч на основе микробиологиизбегать присутствия воздуха. Смесьческой активности (пример 1).

найтрализуют триэтаноламином приВремя терми- Содержание акпостоянном перемешивании. Полученныйческой обра- тивного ингрегель хранят в герметизированных сосу-ботки, ч, диента, %

дах при 100°С в течение 5 ч и затем55 при ЮО С

еще в течение месяца при -5 С.1 98,1

Не наблюдалось никаких органолеп-3 95,1

тических изменений.5 92,6

Приведенные данные свидетельствую о том, что таблетки, полученные таки образом, являются устойчивыми к термическим воздействиям.

П р И м е р 3. Приготавливают аэрзольный раствор, пригодный для лечения ран, имею1дий следующий состав, г Дебрицин0,10

Пленкообразующий

агент1,50

Водный этанол

(62,5% по объему) 48.40 Пропеллент50.0

0,10 г дебрицина растворяют в 40 мл смеси этанола и воды, содержащей 62,5% (по объему) этанола при подогревании. Температура раствора не должна превышать 40°С. После охлаждения пленкообразующую суспензию (например, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт) растворяют при 20- 25 С и раствор дополняют до 50,0 г с помощью 62,5 -ного (по объему) водного этанола. Раствор заполняют в аэрозольные сосуды, снабженные клапанами, с помощью пропеллента, и каждый сосуд подвергают компрессии обычным образом.

Раствор, полученный таким образом подвергают термической обработке при . Содержание активного ингредиента в растворе определяют с помощью микробиологического метода (пример 1) . Термическая обработка осу- ществлялась в отсутствие пропеллента Время терми- Содержание ак- ческой обра- тивного ингре- ботки, ч, диента, % при 100 с

1 0,203

30,203

50,201

П р и м е р 4. Приготавливают глазные капли следующего состава, г: Дебрицин0,02

Карбонат

натрия18,0

Водный растворитель510,0 О,1%-ный фено- мерборный раствор15,0 Дистиллированная

вода, пригодная

для инъекционных целейДо 1000,0

В свежеперегнанной и еще теплой

воде растворяют 4,0 г метилцеллюло- зы и 3,5 г хлористого натрия соответственно и оба раствора объединяют. Полученный таким образом раствор доливают до 510 г дистиллированной водой, после чего его фильтруют через стеклянный фильтр WG-3. К 510 г раствора добавляют 15,1 г 0,1%-ного феномерборного раствора в качестве консервирующего агента. Раствор нагревают при температуре кипения воды в течение часа, после чего его охлаждают до температуры плавящегося льда К кип-ящей дистиллированной воде добавляют Дебрицин. Дебрициновый раствор нагревают до кипения в течение 5-10 мин, после чего все еще горячий раствор охлаждают, выливают в вязкий растворитель и охлаждают до температуры окружающей среды. Кислый карбонат натрия растворяют в полученном растворе, который затем доводят до желаемого объема стерилизованной дистиллированной водой. Раствор фильтруют через стеклянный фильтр WG-3 и полученными таким образом глазными каплями заполняют свободные от волокон склянки. Композицию стерилизуют

при 100°С в течение часа.

I

П р и м е р 5. Приготавливают ге- тероколлоидальный раствор, имеющий следующий состав:

Дебрицин1,0

Водный этанол 62,5%

(по объему)20,0

Вода100,0

1 г дебрицина растворяют в 20 г 62,5%-ного (по объему) водного этанола при нагревании до кипения, после чего раствор быстро смешивают с 79,0 г ледяной воды. Получается дисперсия, включающая дебрицин в состоянии крайне тонкого распределения. Такая дисперсия может также получаться путем приготовления горячего насыщенного раствора с этанолом, имеющего концентрацию 60 или 65% (по объему).

П р и м е р 6. Приготавливают мазь следующего состава: Гетероколлоидаль- ный Дебрициновый раствор, приготовленный согласно примеру 5, мл 10,0 Стеариновый Сор- бокс3,6

10

15

25

Жидкий парафин 3,6 Цетилстеариновый спирт10,80

Белый вазелин 18,0 Пропил-п-оксибензоат0,054

Метил-п-оксибензоат0,1 26

Высококонцентри- - рованный спирт 2,93 Лидокаин гидрохлорид1 ,00 Дистиллированная вода До 100,00 Мазь приготавливают известным образом из сорбоксетен-стеарата, жидкого парафина, цетилстеаринового спирта, белого вазелина, пропил-п-окси-бензо- ата, метил-п-окси-бензоата, концент- 20 рированного перемешанного спирта и дистиллированной воды. К этой мази небольшими порциями добавляют раствор лидокаина гидрохлорида, растворенного в гетероколлоидальном дебрициновом растворе. Мазь вводят в мельничное устройство с тремя вальцами, распределяют на миткалевой пластине или вводят в тюбики. Полученная таким образом мазь может смьшаться водой.

Пример. Приготавливают композицию для распьшения (спрей) следующего состава:

Гетероколлоидаль- ный дебрициновый раствор, полученный в соответствии с примером 5 2,0 Пенообразующий агент3,0

Пропиленгликоль 85,О Пропеллент10,0

Пенообразующий агент, предпочтительно Поллавакс, растворяют в про- пиленгликоле, при нагревании раствору дают охладиться и добавляют гете- ррколлоидальный дебрициновый раствор. ПолучеиНьгм раствором заполняют аэрозольные сосуды. Дебрицин растворяют в пропиленгликоле при 80-90°С, пено- образующий агент, например Поллавакс, растворяют при 40-50 С. Полученный раствор заполняют в аэрозольные сосуды по методам, известным в аэрозольной технологии.

Пример 8. Приготавливают глазные капли следующего состава, г: Гетероколлоидаль- ный дебрициновьй

1338778

раствор, полученный в соответствии с примером 52,0

Холестерин25,0

Стерильное касторовое маслоДо 1000,0 К касторовому маслу, профильтрованному через свободный от волокон стеклянный фильтр WG-3, добавляют холестерин и систему нагревают при

постоянном перемепшвании при 140 С

30

40

45

50

весь холестерин не

до тех пор, пока

растворится, нагревание осуществляют в течение 3 ч. К охлажденному раствору при интенсивном перемешивании добавляют гетероколлоидальный дебрициновый раствор. Полученными таким образом глазными каплями заполняют стеклянные сосуды.

П р и м е р 9. Приготавливают глазную мазь следующего состава, г: Гетероколлоидальный дебрициновый раствор, полученный в соответствии с примером 52,0

Пчелиный воск 300,0 Холестерин25,0

Стерильное касторовое масло До 1000,0 К касторовому маслу, профильтрованному через свободный от волокон стеклянный фильтр WG-3, при постоян- 35 ном перемешивании добавляют смесь расплавленного пчелиного воска и холестерина. Смесь нагревают при 140 С при постоянном перемешивании не менее 3ч. К охлажденной мази добавляют гетероколлоидальный дебрициновый раствор при перемешивании полученной смесью заполняют стерильные тюбики.

Пример 10. Исходный раствор для изготовления линимента.

1,0 г дебрицина растворяют в 500 мл этанола (60% по объему). Растворение промотировали нагреванием смеси до 50 С. После охлаждения раствор доводят до первоначального объема .

10 мл этого исходного раствора разбавляли до 500 мл 30-40%-ным (по объему) раствором этанола.

Хлопок-сырец или стерильную хлопчатобумажную ткань пропитьюали этим

раствором и использовали как линимент при лечении свежих ожогов или как

55

постоянном перемепшвании при 140 С

5

0

0

0

5

0

весь холестерин не

до тех пор, пока

растворится, нагревание осуществляют в течение 3 ч. К охлажденному раствору при интенсивном перемешивании добавляют гетероколлоидальный дебрициновый раствор. Полученными таким образом глазными каплями заполняют стеклянные сосуды.

П р и м е р 9. Приготавливают глазную мазь следующего состава, г: Гетероколлоидальный дебрициновый раствор, полученный в соответствии с примером 52,0

Пчелиный воск 300,0 Холестерин25,0

Стерильное касторовое масло До 1000,0 К касторовому маслу, профильтрованному через свободный от волокон стеклянный фильтр WG-3, при постоян- 5 ном перемешивании добавляют смесь расплавленного пчелиного воска и холестерина. Смесь нагревают при 140 С при постоянном перемешивании не менее 3ч. К охлажденной мази добавляют гетероколлоидальный дебрициновый раствор при перемешивании полученной смесью заполняют стерильные тюбики.

Пример 10. Исходный раствор для изготовления линимента.

1,0 г дебрицина растворяют в 500 мл этанола (60% по объему). Растворение промотировали нагреванием смеси до 50 С. После охлаждения раствор доводят до первоначального объема .

10 мл этого исходного раствора разбавляли до 500 мл 30-40%-ным (по объему) раствором этанола.

Хлопок-сырец или стерильную хлопчатобумажную ткань пропитьюали этим

раствором и использовали как линимент при лечении свежих ожогов или как

5

24-часовые влажные перевязочные средства.

Пример II. Раствор для обезболивания эпителиальных поражений.

0,025 г дебрицина растворяют в 500 мл 65%-ного (по объему) раствора этанола при температуре ниже , после охлаждения доводят до первоначального объема; либо 10,0 г поливи- нилжирромидона растворяют в 500 мл 65%-ного по объему раствора этанола при температуре ниже 50 С, после ох- ла кдения раствор доводят до первоначального объема.

Способ получения дебрицина основывается на том, что дебрицин способен проявлять подходящую активность в тканевых жидкостях поверхности кож в концентрации 10-20 мкг/мл, и при лечении меньшее количество активного ингредиента способно обеспечивать более высокий уровень местной концен0

5

0

трации, следовательно, терапевтическая эффективность композиции ул чша- ется.

Концентрация активного ингредиента в предлагаемых композициях меньше, чем концентрация известных ранее препаративных форм, но терапевтическая активность его вьппе.

Формула изобретения

Способ получения Дебрицина путем его растворения, отличающий- с я -тем, что, с целью повышения активности целевого продукта, дебрицин растворяют в 60-65%-ном растворе этанола, из полученного раствора его осаждают ледяной водой в присутствии высокомолекулярных полимеров, или полиэтиленгликолей, или простых эфи- ров, или агар-агара, пектина или ме- тилцеллюлозы.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Для повышения активности дебрицин растворяют в 60-65%-Ном этаноле. Из полученного раствора его осаждают ледяной водой в присутствии высокомолекулярных полимеров, или полиэтиленгликолей, или простых эфиров,или агар-агар, пектина или метилцеллюлозы. со 00 00 ы