Способ получения (2 @ -5 @ )- и (3 @ -5 @ )-диаденозинмонофосфатов Советский патент 1988 года по МПК C07H19/167 

со со ел ел

11397455

Изобретение относится к усовер- таекствовапному способу получения (2 - 5)- и (3-5)- диаденозинмонофосфа- той и может быть использовано в им- муПологий.

Цель изобретения - повьшение выхода целевых продуктов.

Цель достигается использованием новых реагентов: N

бшшоиладенозина, салицилхлорфосфита и |N -бензоил-5 -монометокситрнтил- аЛенозина.

Пример,

гЫаденозинмонофосфаты (2 --5 АрАи з -5 АрА).

К раствору 50 мг (0,24 ммоль) салицилхлорфосфита в 0,7 МП хлористого перемешивании и охлаждещью триэфирного Нетода, подтв структуру полученных соединен

(2-5 )-Диаденозинмонофосф cneKTp, нм (24800).

ПМР-спектр (Д,,р, внутренни дарт - трет- ВиОН), М.Д.: 6,85 6,60j 6,39 синглеты по 1 прот (Н-2, Н-8) 4,83 д (1Н, Н-1 ,

N% 2, З -тетра-ю 5, 1 Гц), 4,50д (1Н,Н-Г, J

2,4 Гц)-, 3,83 м (1Н, , J

(2-5)-и (з -5 )15

монометокситритиладенозина иивагот 2 ч при О С„ Затем в

35

м0тилена при

НИИ до 0°С добавляют раствор 1 ТВ мг 20 (Ь,17 ммоль) N ,N, 2,3 -тетрабен- зоиладенозина в смеси 2 мл хлористого метилена и 0,2 ип пиридина. Через 2 ч к раствору добавляют 0,06 мл (05,72 ммоль) N-метилимидазола и 25 150 мг (0,24 ммоль) Ы бензоил-5-и перемереакцион-Пую смесь добавляют раствор 61 мг (.0,24 ммоль) иода в 5 мл смеси тетра-30 1 идрофуран:вода:пиридин 6: 3: 1, раст- Зор разбавляют 30 мл гшороформа, :|кстрагируют 10 мл 1%--ного раствора (Ысульфата калия. Органический слой фтделяют, сушат безводным сульфатом ijiaTpHH и упаривают.

I Остаток растворяют в 25 мл 80%-ной УКСУСНОЙ кислоты, выдерживают раст- бор 2 ч при 70°С и упаривают. Остаток растворяют в 30 мл смеси 25%-но- го раствора аммиака и диоксана 9:1, выдерживают 2 ч при 70°С и упаривают. Остаток после упаривания растирают с 30 мл эфира, эфир декантируют, порошок растворяют в воде и хроматогра-. фируют на колонке 100 см ДЕАЕ целлюлозы в бикарбонатной форме. Колонку элюируют раствором триэтиламмонийби- карбоната в градиенте концентраций 0-0,05 М. Фракции, содержащие продукты, собирают, упаривают в вакууме. Получают после лиофилизации .ед. (0,052 ммоль), 31,8%) 2- 5 АрА и 800 опт.ед. -(0,031 ммоль, 18,2%) 3-5 АрА в виде гигроскопи- порошка.

Спектральные характеристики и сравнение с заведомыми образцами, полученными встречным синтезом с помо40

50

55

5,1 Гц .p 9,0 Гц); 3,38 (1Н, Н-3 , Л,.,8 Гц 3,03 м (ЗН, Н-2 ,3 ;4 )i 2,85

(1Н, Н-4 ); 2,71 м (1Н, Н-5)J (2Н, H-5 ,5)i 2,52 дд (1Н, Н, 13,2 Гц, J5..4 3,6 Гц). (3 -5 )-Диаденозинмонофосф

7j й , ;

)-Диаденозинмонофосфа спектр, 259(25800) ..

ПМР-спектр (, внутренний дарт -трет-ВиОН) , М.Д.: 6,95, 6,75; 6,60 синглеты по 1 прото (Н-2, ), 4,68 д (Н-1 , Л, 2 4,5 Гц)-, 4,56 д (1Н, Н-1 , J 4,0 Гц)- 3,39 м (2Н, Н-2 ,3) 3,32 дд (1Н, Jj;, 4,5 Гц, Л 4,5 Гц) 3,24 ад (1Н, Н-3,Л ,2 Гц); 3,09 м (ЗН, 2НН-5 ); 2,91 м (1Н, Н-5); 2,5 (2Н, Н-5 ,5).

Таким образом, использовани тупных селективно бензоилирова производных аденозина и реакци способного салицилхлорфосфита ляет проводить реакц 1ю образов динуклеозидмонофосфатов быстро лективно, выделяя одновременно целевьгк .продукта, при этом вых вышается в 3-4 раза по сравнен известным способом.

Формула изобрете

Способ получения (2-5)- и диаденозинмонофосфатов взаимод вием бензоилированных производ аденозина с производным трехва ного фосфора с последующей обр кой реакционной смеси иодом и защитных групп, отличаю с я тем, что, с целью повышен хода целевого продукта, в каче бензоилированных производных а на используют N , N, 2 ,3 -те зоиладенозин и N -бен:зоил-5 -м токситрит,иладенозин, а в качес производного трехвалентного фо салицилхлорфосфит.

щью триэфирного Нетода, подтверждают структуру полученных соединений.

(2-5 )-Диаденозинмонофосфат, УФ- cneKTp, нм (24800).

ПМР-спектр (Д,,р, внутренний стандарт - трет- ВиОН), М.Д.: 6,85; 6,76; 6,60j 6,39 синглеты по 1 протону (Н-2, Н-8) 4,83 д (1Н, Н-1 , J,,v

5, 1 Гц), 4,50д (1Н,Н-Г, J

5, 1 Гц), 4,50д (1Н,Н-Г, J

2,4 Гц)-, 3,83 м (1Н, , J

1/2 2.1

5,1 Гц .p 9,0 Гц); 3,38 ад (1Н, Н-3 , Л,.,8 Гц) 3,03 м (ЗН, Н-2 ,3 ;4 )i 2,85 м

(1Н, Н-4 ); 2,71 м (1Н, Н-5)J 2,61 (2Н, H-5 ,5)i 2,52 дд (1Н, Н5, , 13,2 Гц, J5..4 3,6 Гц). (3 -5 )-Диаденозинмонофосф

УФ 7j й , ;

)-Диаденозинмонофосфат спектр, 259(25800) ..

ПМР-спектр (, внутренний стандарт -трет-ВиОН) , М.Д.: 6,95, 6,88 6,75; 6,60 синглеты по 1 протону (Н-2, ), 4,68 д (Н-1 , Л, 2 4,5 Гц)-, 4,56 д (1Н, Н-1 , J,., 4,0 Гц)- 3,39 м (2Н, Н-2 ,3); 3,32 дд (1Н, Jj;, 4,5 Гц, .з 4,5 Гц) 3,24 ад (1Н, Н-3,Лз12 ,2 Гц); 3,09 м (ЗН, , Н-5 ); 2,91 м (1Н, Н-5); 2,58 м (2Н, Н-5 ,5).

Таким образом, использование доступных селективно бензоилированных производных аденозина и реакционно- способного салицилхлорфосфита позволяет проводить реакц 1ю образования динуклеозидмонофосфатов быстро и селективно, выделяя одновременно два целевьгк .продукта, при этом выход повышается в 3-4 раза по сравнению с известным способом.

Формула изобретения

Способ получения (2-5)- и (3 -5 )- диаденозинмонофосфатов взаимодействием бензоилированных производных аденозина с производным трехвалентного фосфора с последующей обработкой реакционной смеси иодом и снятием защитных групп, отличающий- с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве бензоилированных производных аденозина используют N , N, 2 ,3 -тетрабен- зоиладенозин и N -бен:зоил-5 -мономе- токситрит,иладенозин, а в качестве производного трехвалентного фосфора- салицилхлорфосфит.

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности получения (2-5 ) и (3-5 )-диа- денозинмонофосфатов (АФ), используемых в иьадунологии. Цель - повышение выхода АФ. Его получают из других исходных - М, N, 2, З -тетрабензо-,- иладенозина и салицилхлорфосфита с последующей обработкой реакционной смеси иодом и снятием бензоильной защитной группы. Эти условия обеспечивают высокую селективность процесса при улучшенном в 3-4 раза выходе целевого АФ. « (Л