Способ получения гидрохлоридов (+)-или (-)- @ -фенил- @ -аминомасляной кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07C101/04 

Oiik

00

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлор1здов (+)ИЛи--С-)-д-фенил-У -аминомасляной кислоты,, которые могут найти применение в экспери- ментальной биологии и медицине,

Цель изобретения - упрощение процесса и повьпление выхода и качества целевых продуктов

Пример 1о N-Беизоил- -фенил- - -аминомасляная кислота

53,9 г (0,25 моль) гидрохлорида -фенш1- 1 -аминомасляной кислоты растворяют в 2 н. растворе едкого натра, К полученному раствору прибавляют по каплям при перемеишваний и охлаждении раствор 12,5 г (О,31 моль едкого натра в 145 мл воды и 42,2 г (0,3 моль) хлористого бензоилао Реакционную смесь оставляют на 4 ч, а затем подкисляют до рН концент рированной соляной л ислотой и оставляют на 10-12 Чр Образовавшийся оса™ док отфильтровывают, промывают че- тьфеххлористым углеродом и сушат.

В итоге получают 69,4 г (97,9%) Н-бензош1-/3-фенил- -аминомасляной кислоты с ТоПЛо 14о-149 Сс

Найдено, %; С 72,19; Н 6,39„

Рассчитано, %: С 72,10; Н 6,30,

(силуфол, этилацетат - бензол - ацетон, 3:2:2)с,

Расщепление Н-бензоил- фенил- |1 -аминомасляной кислоты на оптические антиподы-,

К раствору 56,9 г (0., 2 моль) N- бензоил-, Ь фенил-Т аминомасляно1| кислоты в 1000 МП этанола прибавляют 26,0 г-ш (0,2 моль) (-)|3 фенилэти ламина, через 24 ч отделяют вьшавишй осадок

Затем-последовательно уменьшая объем раствора путем частичной отгонки растворителя в вакууме, получают целый ряд диастереомерных солей, Дальнейшей переработке подвергаются диастереомерные соли с углом вращения выше -10 и -I О . Эти соединения перекристаллизовьшают из этанола, Соединения с одинаковым углом вращения объединяют.

Выход и физико-химические характеристики полученньпс диастереомерных солей приведены в табл,1.

Для вьвделения энантиомерных зоил й фенил у-аминомасляных кислот диастереомерные соли растворяют в этилацетате (.на 1 г соли 10 мл этил-

o

S

0

0

5

0

5

0

ацетата)о К полученному раствору добавляют 4 н соляную кислоту (на 1 г соли 4 ш соляной кислоты и смесь тщательно встряхиваюто Органический слой отделяют и упаривают в вакууме о Остаток перекристаллизовы- вают из 50%-ного водного метанола Выход полученных энантиомерных

N-бeнзoил-й-фeнил- aминoмac,п:яньEx

, 6

кислот и их физико-химические характеристики приведены в табл.2

Отщепление N-бензоильной группы осуществляют путем кипячения зоил А-фенил- -а Шномасляных кислот с концентрированной соляной кислотой (на 1 г вещества 10 мл соляной кислоты) в течение 13-14 ч. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в системе этилацетат - ацетон - бензол, 3:2:2о После окончания реакции водный слой отделяют, упаривают в ваку5т- е, остаток .промывают абсолютным ацетоном.

Физико-химические характеристики и выход полученных гидрохлоридов ;ь-фенил-т аминомасляной кислоты приведены в табЛоЗо

Пример 2 Аналогично примеру 1 с тем отличием, что в качестве расщепляющего агента используют (+)- -с -фенилзтиламин „

Физико-химические характеристики и выход диастереомерных солей (+)- -о( -фенилэтиламина и Н-бензоил-й--фе- нил-ПС-аминомасляной кислоты приведены в табло4о

Физико-химические характеристики и выход эпантиомерных К-бензоил-/5- -фенил -аминомаапяных кислот приведены в табл,5.

Физико-химические характеристики и выход гидрохлоридов / -феиил-г- -аминомасляных кислот приведены в табл.6.

Таким образОМ; предлагаемый спо- .соб позволюет упростить процесс получения энантиомерных гидрохлоридов р-фенил---- с аминомасляной кислоты за счет использования более доступного исходного сырья - Н бензоил-Л -фе- (.-аминомасляной кислоты и за счет упрощения контроля за ходом расщепления на оптические антиподы в связи с увеличением углов вращения промежуточных соединений. Кроме того, целевые соединения получают с помощью предлагаемого способа с

3

более высоким выходом и более высокой оптической чистотой.

Формула изобретения

Способ получения гидрохлоридов ()-или (-)- -фенил- -аминомас11яной кислоты путем взаимодействия Н-защи- щенного производного -фенил-т ами- номасляной кислоты с ()-или (-), -фенилэтиламином в среде этанола с последующим выделением образующихся диастереомерных солей дробной кристаллизацией, превращением полу320514

ченных солей в энантиомерные N-эа- .щищенкые производные -фенил-- -ами- номасляной кислоты обработкой раствором соляной кислоты и отщеплением N-защитной группировки нагреванием с концентрированной соляной кислотой, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и 10 увеличения выхода и качества целевых продуктов, в качестве N-защищенного производного р-фенил-- /-аминомасляной кислоты используют N-оензоил- -фенил- аминомасляную кислоту.

I. . .Таблица 1

Изобретение относится к аминокислотам, в частности к способу получения гидрохлоридов ()-или(-)- -/i-фенил-у -аминомасляной кислоты (ФАК), которые могут применяться в медицине. Цель - упрощение процесса, повышение выхода и качества ФАК, Их получают из N-бензоил- /S-фенил -ами- номасляной кислоты с (.+)-шш(-)-о/ - -фенилэтилаьшном в среде этанола. Полученные диастереомерные соли деляют дробной кристаллизацией, превращают в энантиомерные N-защищенные производные р-фенил- ji-аминомасля- ной кислоты обработкой раствором соляной кислоты и отщеплением N-за- щитной группыо Выход ФАК 84-89%. Упрощение процесса достигается за счет использования более доступного исходного сьфья и упрощения контроля за ходом расщепления на оптические антиподы (по увеличению углов вращения промежуточных соединений). Оптическая чистота ФАК 97,3-100,0%. 6 табл. (Л

Выход приведен- в расчете на исходную N-бензоил-д-фе- нил- аминомасляную кислоту

- . , . I

Таблица2

Выход приведен на соответствующую диастереомерную соль.

Выход приведен в расчете на соответствующую К-бензоил- д-фенил- У-ами- номасляную кислоту.

ТаблицаЗ

Таблица4

Соеди- Выход, г(%) Т.пл., С С- (С 3,0; мета- нениенол),

23,2 (3,9)138-140 ч-19,1

36,3 (7,8)137-139+17,9 . .-.„„™„™.™™.„ ,.

ТаблицаЗ

Соеди- Вьйсод, г(%) T.im. (. 3,0; менение.j танол),°

1а15,1 (96)146-148-38,1

2а2,2 (97)145-147+36,2

За4,1 (.95)146-148+ 34,7

Т а б, ли ца 6

Соеди- Выход, г(%) ТоПл,, С о( j (С 6,0; мета- Оптическая нение 1нол), чистота

16 10,0 (88) 192-194 -3,697,3

26 1,4 (89) 192-194 +3,7100,0

36 2,6 (84) 192-194 +3,38У,2

Составитель Л.Иоффе Редактор Г.Волкова Техред Л.Сердюкова Корректор Г.Регнетник

„Заказ 5389/18 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4