Способ получения термически стабильной кристаллической аддитивной соли с серной кислотой 7-[ @ -(2-аминотиазол-4-ил)- @ -(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидинио)-метил]-3-цефем-4-карбоксилата Советский патент 1989 года по МПК C07D501/46 A61K31/546 

1,5 г амфотерных ионов медленно добавляют в 10 мл энергетично перемешиваемого 1 н, раствора серной кислоты (1,59 моль-экв) при 20-26 С, Получают раствор. Затем кристаллизацию инициируют при помощи затравки с использованием кристаллической аддитивной соли серной кислоты и вьщержи вают кристаллическую массу в виде шлама в течение 0,5 ч. Далее кристаллы отделяют при помощи вакуумной фильтрации, промывают при помощи 3 мл смеси ацетона: вода (1:1 по объему) и двух порций по 5 мл ацетона; затем осуществляют вакуумную сугоку при 40-50 0 в течение ночи,

Выход составляет 1,3 г аддитивной соли серной кислоты.

Элементный анализ

Рассчитано, .%: С 39-,44; И 4,53; N 14,52; S -16,62; - не обнаружена,

.

Найдено, %: С 38,91; Н 4,57; N 14,64; S 16,71; 1,42.

Пример 2. Получение аддитивной соли серной кислоты,

1,5 г амфотерных ионов растворяют в 5 мл воды, Б полученный раствор добавляют при перемешивании 5 мл 1 М раствора HjiSO. Затем кристаллизацию инициируют при помощи затравки кристаллической аддитивной соли кислоты, далее кристаллы выдерживают в гпламе в течение 0,5 ч. Затем кристаллы отделяют при помощи вакуумной фильтрации, промывают 3 мл смеси ацетон:вода (1:1 по объему) и двумя порциями по 5 мл ацетона; затем сушат под вакуумом при 40-50 С в течение ночи.

Выход составляет 1,3 г аддитивной соли серной кислоты.

Дифракционную решетку порошка в рентгеновских лучах кристаллической сульфатной соли (-(2-аминотиазол- 4-ил)-о/-(Е) -метоксиминоацетамидоД- 3 (1-метил-1-пирролидинио)-метил - : З-цефем-4-карбоксилата, полученной в соответствии с примерами 1 и 2, определяли при помошд дифрактометра для порошкообразных материалов типа Ригаку с использованием в качестве мишеш для рентгеновских лучей медной трубки, никелевого фильтра и пробы, содержащейся в стеклянной чашке. Скорость сканирования составляла 2/мин в области изменения от

4

40, при этом механически запи

0

5

0

5

0

5

0

5

сывали диаграмму с тем, чтобы зафиксировать углы с максимальной дифракцией. На основании этих данных определяли промежутки (d) и относитель- .ные интенсивности (1/1°), Эти данные приведены ниже, d-пpoмeжyткИ| А 1/1°, %

9,20100

6,8950

5,5028

5,0922

4,5038

4,4144

4,1964

3,7838

3,6444

3,3925

3,3131

3,1547

Пример 3. Изучение стабильности при повышенных температурах.

Термическую стабильность определяли при хранении композиций в сухих контейнерах при различных температурах, а изменение эффективности определяли с использованием ВЧЖХ,

Полученные результаты представлены в таблице.(увеличение эффективности указано знаком плюс перед числом; потеря эффективности менее 10% в течение 2-4 недель при 45-56 С в общем случае указывает на снижение эффективности менее чем на 10% в течение 2-3 лет при комнатной температуре) ,

Пример 4, Испытание физических смесей.

Физические смеси получали из кристаллической аддитивной соли серной кислоты с тринатрий ортофосфатом, бикарбонатом натрия, Ь(+)-лизином и Ь()-аргинином. Основания добавляли в таких пропорциях, чтобы обеспечить значения рН при разбавлении смеси водой до активности амфотерных ионов 250 мг/кг (которую определяли при помощи ВЧЖХ) в следующих преде- лах:тринатрий ортофосфат (рН 6,0); бикарбонат натрия (рН 6,0); Lr-(-f)- лизин (рН 6,0); L--(+)-аргинин (рН 6,0/,

Композиции для инъекций получки с использованием стерильной воды, чтобы довести активность амфотер5 1516013, 6

ных ионов до 250 мг/мл, которую оп-d, А

ределяли при помощи ВЧЖХ, Трудностей. 9,20 100

с растворимостью не было, 50

Инъекции проводили (в дозе 100 мг/кг) 5,50 28

внутримышечным способом кроликам,5,09 22

при этом болезненные ощущения были в4,50 38

допустимых пределах. Минимальные4,41 А4

болезненные ощущения наблюдали при4,19 63

применении композиции, содержащей ар-Ю 3,78 38

гинин,3,64 4А

Формула изобретения3,39 25

Способ получения термически ста-3,31 31

бильной кристаллической аддитивной3,15 ,47

соли с серной кислотой . -(2-ами-15 отличающийся тем что,

нотиазол-4-ил)-о(-(2)-метоксиимино- в водной среде амфотсргаай 7-Св/-(2ацетамидо -3- (1-метил-1-пирролиди-аминотиаэол-4-ил)(7)-метоксииминио)-метил -3-цефем-4-карбоксилата,ноацетамидо /-3-С( 1 -метил-1 -пирроимеющей следующую.дифракционнуто рент-лидинио)-метил -3-цефем-4-карбоксигеновскую решетку, снятую для порош-20 лат с концентрацией 100-200 мг/мл

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению термически стабильной кристаллической аддитивной соли с серной кислотой 7-[α-(2-аминотиазол-4-ил)-α-(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидинио)-метил]-3-цефем-4-карбоксилата, имеющей диффракционную рентгеновскую решетку, снятую для порошка на медной трубке с никелевым фильтром (CU:NI) с определенными значениями межплоскостных расстояний D и относительных интенсивностей 1/1°, которая может найти применение в медицине. Цель - разработка способа получения новой кристаллической формы цефалоспоринового антибиотика. Получение целевого продукта ведут реакцией амфотерного 7-[α-(2-аминотиазол-4-ил)-α-(Z)-метоксииминоацетамидо]-3-[(1-метил-1-пирролидинио)-метил]-3-цефем-4-карбоксилата с концентрацией 100-200 мг/мл с H₂SO₄ (1-2 мол. экв.) в водной среде. Затем инициируют кристаллизацию целевого продукта из реакционной смеси и выделяют его. 1 табл.

ка на медной трубке с никелевым фильтром (Cu:Ni) со следующими значениями .межплоскостных расстояний d и относительных интенсивностей

Сопоставительные данные по термической стабильности аморфной и кристаллической аддитивной соли с серной кислотой

ФормаПотери

при хранении (%) при температуре, °С 4556 100

неделинедели дни

112Г41б ll2|4 1

Амфотерные

ионы 3751 71 - 57- - 100

Н ЗО -соль 2,43 +5 1,4 5+3 О 0-10

ДоДо До

+5+6 +6

Составитель З.Латыпова

Редактор Л.Веселовская Техред А.КравчукКорректор Л.Патай

-.. «,.«.«.-.----«...------- .----- - ----------- I

Заказ 6299/59 Тираж 352Подписное

BHHHTPi Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина,101

вводят во взаимодействие с серной кислотой, взятой в количестве 1- 2 моль-экв, затем инициируют кристаллизацию целевого продукта из ре- акционной смеси и выделяют его.