Способ получения шипучих таблеток Советский патент 1990 года по МПК A61K9/22 

i

(Л

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения шипучих таблеток. Цель изобретения - повышение стабильности. Смешивают лимонную кислоту и бикарбонат натрия, нагревают смесь, оставляют реагировать до того момента, когда высвободиться 23-54% двуокиси углерода, реакцию прекращают высушиванием, получают двойную смесь, содержащую моно-и динатрийцикрат в соотношении (8:1)-(1:10) по массе и после гранулирования смешивают с циметидином.

Изобретение относится к химико- фармацевтической промьшленности и касается способа получения шипучих антацидных таблеток.

Целью изобретения является повышение стабильности.

Пример 1. В сушильный гранулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, термостатированный рубашкой и соединенный с вакуумньм насосом, имеющий отверстие для подачи твердых продуктов, отверстие для введения жидкостей в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100 с (±5° С) подают через решетчатое сито с отверстиями . в 1 мм 43,25 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 5,75 кг

бикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивности перемешивания. При достижении температуры продутов 40 С (+1 С) температуру в термостатированной рубашке устанавливают в 75 С (+1°С).

При достижении температуры смеси 45 С (+1 с) при пониженном давлении (600 мм Hg)подают воду (160 мл) и одновременно открывают отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному. Смесь оставляют реагировать на 40 мин при интенсивном перемешивании. Затем скорость перемешивания снижают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном и непрерывном способе, позволяющем снижение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 с), причем последняя вновь повьшзается после того, как масса высушена.

О5

о

ел

CD

00

см

Затем вакуум снимают и массу просеивают через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм,

В результате получают стехиометри- ческую двухкомпонентную смесь (78,5кг обладающую способностью ic газовьще- лению в 64,2% (выраженную в процен-- тах начального потенциала двуокиси углерода) и соответствующую компози- ции с содержанием 32,2% натрийдигид- роцитрата, 31,4% динатрийгид,роцитра- та и 36,4% бикарбоната натрия.

Содержание двуокиси углерода определяют объемометрически на основе стандартизации, проведенной на известных количествах лимонной кислоты и бикарбоната натрия.

Пример 2. При контролируемой температуре 20°С (i2 c) и относительной влажности 20% (+1%) тщательного смешивают 1 кг циметидина, 15 кг смеси, полученной по примеру 1, и . 700 г размельченного в пыль бензоата натрия,

Смесь прессуют с помощью пресса, снабженного плоскими круглыми штампами диаметром 20 мм массой 1670 г, получением таблеток с дозировкой циметидина 100 мг„

Таблетки упаковывают в мешочки, образованные путем запаивания сложных листов, из Крафт-картона-полиэти лена (12,5 г) алюминия (300 мм) - полиэтилена (25 г),

С целью определения устойчивости таблеток мешочки вьщерживают 7 дней в сушильном шкафу при 70 С (+1 С) и 10 дней в сушильном шкаЛу при 60 С (+1°С) и с помощью высокоэффектив- .нЪй жидкости хроматографии (ВЭКХ)

на колонке с PARTI-SII/ - 10-SCX с использованием в качестве подвижной фазы смеси сульфата аммония (0,075 М, 65 об.), метанола для спектрального анализа (35 об.) и аммиака при общем значении рН 7 определяю возможные продукты разложения циметидина, а именно: N-кapбaмил N -метил- (5-метил 4-имидазолилмет11л- тио)этил Тгуанидин и К-метил-М -(5-мeтил-4-имидaзoлIшмeтилтиo)этилJ гуанидин. Б этих условиях никаких следов присутствия продуктов разрушения циметидина не было обнарузкено, что указывает на полную устойчивость таблеток. В то же время, изготовлние таблеток из простой смеси циметидина (1 кг), бензоата натрия (700 г) и

5

0

5

0

5

смеси с газообразующей способностью „(63,2%), идентичной способности смеси, полученной по примеру 1, и со- держащей натрий д} гидроцитрат (4,575 кг), динатрийгидроцитрат (5,050 кг),и бикарбонат натрия (5,385 кг), в тех же условиях прессования и выдерживания дает 5,8% содержания М-карбонил-К -метил-N -р- -(5-метил-4-имидазолилметилтио)этил гуанидина и 0,5% содержания N-метил- - N (5-метил-4-имидазолш1метил- тио)этил гуанидина через 7 дней при 70°С, а через 10 дней при 60 С дает содержание N- карбамил-N -метил-N - -Г2-(5-метил-4-имид,азолилметилтио) i

U- -ч

этил1гуанидина в 8,5% и N-мeтил-N - -р-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этилJгуанидина в 0,6%.

Пример З.В сушильный гранулирующий смеситель, представляющий собой сосуд с термостатирующей рубашкой, соединенный с вакуумным насосом и имеющий отверстия для введения твердых продуктов, отверстие для подачи лсидкости в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100°С (±5°С) загружают через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм 33,56 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 44,04 кг бикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивном перемешивании. При достижении температуры продуктов 43 С () температуру термостатирующей рубашки устанавливают в 65 С.

При дост1С ении температуры смеси в 51°С(+1°С) при пониженном давлении (600 мм Hg) подают воду (165 мм) и одновременно открывают отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному. Смесь подвергают реакции при интенсивном перемешивании в течение 35 мин. Затем перемешивание замедляют и реакцию прекращают высушиванием при постоянном и интенсивном отсасьшании.

После того, как масса высушена, вакуум снимают, и массу просевают через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.

Стехиометрическая смесь (61,2 кг)

с газообразующей способностью в 67,8% (выражена в процентах первоначальногс потенциала двуокиси углерода) соf(4iep;v-;iiiien

90

i.jTBeTCTjjyp t Knmiiviiiru; 38,6% naTpniv4i7 n;ipoiuri r ii i 5 22,9% динатриГп идроцитратя и 38,5% бикарбоната натрия. Дозировка двуокиси углерода проведена объемным мето/ ом на основе стандартизации, проведенной на определенном Kojni ecTBe лимонной кислоты и бикарбоната нлтрия.

Пример 4. По описанной в примере 2 методике приготовлены таблетки циметидина, содержащие смесь п примеру 3, и проведены испытания на устойчивость в мешочках.

Через 7 дней выдерживания при 70 С (+1 с) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) не было обнарухсено даже следов продуктов разложения циметидина: N-карба- мшт-N -метил-N - 2-(5-метил-4-имида- золилметилтио)этил гуанидина и N-ме ТИЛ-N |2-(5-метил-4-имидазолилме- тилтио)этил гуанидина.

Пример 5. В сушидьньпЧ гранулирующий смеситель, представляюший собой сосуд с общим объемом 130 л (полезный объем 90 л), который снабжен рубашкой с циркулирующей теплой водой и присоединен к вакуумному насосу, имеет отверстие для загрузки твердых продуктов, отверстие для подачи жидкости в диспергированнном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, высокоскоростной дисковой нож и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 65 С подают при интенсивном перемешивании через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм 20,975 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты, 27,525 кг бикарбонта натрия и 1,5 кг полиэтиленгликоля (мол.м.6000). Смесь размельчается дисковым ножом и затем нагревается при интенсивном перемешивании. При достижении температуры смеси 51°С в нее шестью равными порциями с интервалом в 3 мин добавляют воду (300 мл) и смесь оставляют на 31 мин .после добавления первой порции воды для реакции при интенсивном перемешивании.

Реакцию прекращают высушив.анием при интенсивном и постоянном отсосе, причем однородность массы обеспечивают использованием перемешивающего устройства при пониженной скорости и в периодическом режиме.

OS4| 1

I 39,2

10

15

20

25

резу.и1,.т;пч пысу-иипания 1гг.пуч, кг стехис метр 1че(:1( 5) гмегп. Излученная смесь обладает глюг ьителию- щей способтшстью в 70,3% (выражен,-, в процентах первоначального потенцп-- ала лнуокнси углеродгО, ч ее состав соответствует 42,4% натриг дигидро- цитрата, 15,5% динатрпгидроггитрата, 38,65% бикарбоната натрия и 3,26%

nQJlH3 тилей гликоля . Дозировка nnvoKncn углерода проведена объемным методом на основе стандартизации, осуществленной на известных количествах лимонной кислоты и бикарбоната натрия,

Пример 6. По методике, описанной в примере 2, получены таблетки циметидина, содержащие пару примера 3, и определена их устойчивость в мешочках.

Через 20 дней .выд,ерж 1ван11я при 40 С (+1°С) по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии не обна- ру :ивается даже следов продуктов разложения циметидина, а именно М-кар- бамил-N -метил-N- 2-(5-метил-4-ими- дазолилметилтио)этил гуанидина и N-MeTitn-N Г2-(5-метил-4-имидазолил 1

30 метилтио)этилJгyaнидипa.

Пример 7. С целью определения пределов: приемлемости шипучих композиций, содержащих циметидин, приготовлена смесь с газообразующей

2J способностью более высокой, чем в предшествующих примерах. В этом случае использована методика примера 1, но время реакции уменьшено от 40 до 25 мин.

40 В результате получена стехиометри- ческая смесь (85 кг) с газообразующей способностью в 78% и эта смесь использована для приготовления таблеток Ц1 метидина по методике приме45 ра 2.

Испытание устойчивости показали значительное разрушение циметидина на N-Kap6aMiin-N -метил-N (5-ме- тил-4-имидазолилметилтио)этил гуани- дин (0,89%) в конце процесса приго50

6%

через неделю вьщержи- 70 С ().

товления и вания при

Более того, испытания устойчиво- t сти таблеток, приготовленных согласно метод.ике примера 2 из циметидииа (1 кг), бензоата натрия (700 г) и смеси натрийдигидроцитрата (8,405 кг) и бикарбоната натрия (6,595 кг) и об71605913

адающих. такой же газообразующей пособностью, что и описанная смесь 78%), показали через 7 дней выдеривания при 70Ч присутствие в про- уктах разло2(ения 38% N-карбамил- N -метил-М-.2-(5-метил 4-имидазо- илметилтио)этилЗгуанндина, 4% N-ме- ил-N- .- (5-метил-4 имидазолилметнл- ио)этил гуанидина, а через Ю дней ю ыдерживания при 50 С -- присутствие 4% N-кapбa шл-N -метил-N (5-ме- тил-4-имидазолилметилтио)этил гуанидина .

Пример 8. Воспроизведена 15 методика примера 4, но вместо бензо- ата натрия примера 2 использовано такое же количество силиконизирован- ного бензоата натрия с добавкой силиконового масла (50 сСт). В результате 20 получения таблетки, показавшие отсутствие разрушения через 7 дней вы- держивания при 70 с или Ю дней при 60°С.

Пример 9. Ограниченное за- 5 щитное действие силиконизированного бензоата натрия изучено на примере таблеток, полученных из смеси натрий дигидроцитрат-бикарбонат натрия примера 7.

В этом случае по методике примера 2, но заменой указанных в нем смеси и беняоата натрия соответствую- ш|1ми количесвамй смеси натрийдигидро- цитрат-бикарбонат натрия, и силико- 35 низированного бензоата натрия с добавкой 10% силиконового масла (50 сСт) получены таблетки на основе диметиди- на, устойчивость которых испытана в ходе 7-ми дневного выд,ерживания при 40 70°С. В этих условиях содержание N-кapбaмил-N -метил-N - р-(5-метил- -4-имидазолилметш1Тио)этил гуанидина снижено от 38 до 12%, а содержание

Н-метил-Н - 2-(5-метил-4-имидазолил- 45 метилтио)этот гуанидина снихсено от

4 до 1,2%.

Ограниченное защитное действие силиконизированного бензоата натрия также изучено на таблетках, получен- 50 ных по методике примера 2 с использованием указанной в примере 2 смеси: натрийдигидроцитрат, динатрийгидроцит- рат, бикарбонат натрия. Было отмечено, что после 10-ти дневного выдержи- 55 вания при 60°С содержание N-карба- мил-К -метил-Н -С2-(5-метил-4-имидазолилметилтио) этил Згуаницидина и N-ме- (5-метил-4-имидазолил,

5

метилтио5этил гуанидина снижено соответственно от 8,5 до 6,3% и от 0,6 до 0,2%.

Пример 10. Б сушильный гранулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, термостатированный рубашкой и соединенньм с вакуумным насосом, имеющий отверстие для загрузки твердых продуктов, отверстие для введения жидкостей в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при загружают при интенсивном перемешивании через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм 33,56 кг порошкообразной безводной лимонной кисло- ,ты и 44,04 кг бикарбоната натрия. При достижении температуры смеси в 43°С (+1°С) температуру в рубашке . устанавливают в 65 С (+1 С).

При достижении температуры смеси в 51°С (+1°С) в распыленном виде доба вляют воду двумя порпиями по 155 мл с интервалом в 5 мин при интенсивном перемешивании проводят реакдию в течение 50 мин от момента добавления первой

порции водьи

Затем скорость перемешивания уменшают и реакцию прекращают при интенсивном отсосе, обеспечивающем падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10°С), причем последняя вновь повышается к моменту высушивания массы.

В результате получена стехиометри ческая смесь (57,7 кг) с газообразущей способностью в 59%, состав которой соответствует 23,2% натрийдигид- роцитрата, 43,4% динатрийгид,роцитра- та и 33,5% бикарбоната натрия.

Пример 11. В нормальных комнатных условиях (26°С и относительно влажности 55-55%) тщательно смещиваю 2,5 кг циметидина и 25 кг смеси, полученной в конце примера 10, после чего полученную смесь герметизируют в мешках из сложных листов Крафт- картона (50 г), полиэтилена (12,5,г алюминия (300 мм) и полиэтилена (25 г).

С целью вьшвления устойчивости таким образом упакованного порошка мешки хранят 6 недель в сушильном шка- ,фу при бО с (+1°С). После этого пе- - -риода с помощью высокоэффективной

916

жидкостной хроматографии не обнаружено продуктов разложения циметиди- на, в то время как в результате хар- нения в тех )хе условиях упакованной в мешки смеси ттиметилина (2,5 кг), порошкообразной безводной лимонной кислоты (10,815 кг) и бикарбоната натрия (14,185 кг) образуется 0,5% Ы-метил-Н - 2-(5-метш1-4-имидазолил- метилтио)эт1ш гуанидина.

В тех же условиях хранения в смеси циметидина (2,5 кг), натрир1дигид- роцитрата (12,058 кг) и бикарбоната натрия (9,456 кг) образуются 2,3% М-карбамил-М -метил-К (5-метил- -4-имидазолилметилтио)этилJ гуаниди- на и 0,02% М-метил-к - 2-(5-метил- -4-имидазолилметилтио)зтил гуанидина

Пример 12. В сушильный гра- нулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, термостатированный рубашкой и соединенпьш с вакуумным насосом, имеющий отверстие для подачи жидкостей в диспегированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения давления к атмосферному, при 100 С и интенсивном перемешивании через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм загружают 36,75 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 63,25 кг бикарбоната натрия. После достижения температуры смеси 40 С температуру в термостатирующей рубашке устанавливают в 75°С. При достижении температуры, смеси 45-46 С при интенсивном перемешивании добавляют воду (160 мл) в распыленном виде. Смесь оставляют для реакции на 30 мин (+3 мин).

Затем скорость перемешивания уменшают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном отсосе, обеспе- чивающем падение остаточного давления и температуры (примерно 5-10 С) причем последняя вновь повьш1ается по мере высушивания массы.

К этому времени вакуум снимают и массу просеивают пропусканием через решетчатое сито с отверстиями в 2 мм.

Б результате получена смесь (78,4 кг) с избытком бикарбоната и газообразующей способностью в 60,5%, состав которой соответствует 24,45% натрийдигидроцитрата, 28,05% динат- рийгидроцитрата и 47,5% бикарбоната натрия.

0 5 О 0

З

0

5

5

3in

Пример 13. По методике примера 2 приготовлены таблетки цг ыети-- дина, содержащие смесь примера 12, и испытана их устойчивость при хранении в мешках.

После 13-ти дневного хранения при () с помощью высокоэффективной жидкостной хроматограции обнаружено 0,3% Н-карбамил-Н -метил-N - (5-метил-4-имвдазолилмет1штио) этилJгуанидина.

С другой стороны, в тех же условиях хранения таблетки, приготовленные смешиванием ц шетидина (1 кг) и бензоата натрия (700 г) со смесью, обладающей той же газообразующей способностью, что предшествующая пара, и состоящей из натрийдигидроцитрата (3,74 кг), динатрийгидро- цитрата (4,12 кг) и бикарбоната натрия (7,14 кг),, образуют при разложении 10,1% К-карбамил-Ы -метил-N - (5-метил-4-имидазолилметилтио) этил гуанидина и 1,38% Ы-метил-Ы - 2-(5-метпл-4-имид,азолилметилтио) этил гуанидина.

Пример 14. В су Л льный гранулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, снабженньп термостатирующей рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий отверстие для загрузки твердых продутстов, отверстие для подачи жидкостей в диспергированном виде, перемешивающее устройство, обеспечивающее полную однородность, и отверстие с устройством для приведения ггавлс пгя к ат- м«сф ерному, при () через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм загр. жают 43,25 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 56,75 кг бикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивном перемешивании, и когда температура продуктов достигает 0°С температуру в термостатирующей го башке устанавливают в 75°С. Когда температура смеси достигает 45-46 С при температуре рубашки при интенсивном переме- ш ивании добавляют распылённую воду (160 мп). Смесь оставляют для реакции на 40 мин. Затем скорость перемешивания снижают и реакцию прекраща- ют высушиванием .при интенсивном отсосе, обеспечивающим падение остаточного давления и температуры (при- , мерно 5-10 с), причем последняя вновь поь ыпается по мере высыхания

и160

массы. В этот момент вакуум убирают и массу просеивают черкез решетчатое

сито с отверстиями в 2 мм,

В результате получена стехиометри- ческая смесь (78,6 кг) с газообразующей способностью в 62%, состав которой соответствует 28,8% натрпйяи- гидроцитрата, 35,8% динатрийгидро- цитрата и 35,4% карбоната натрия.

Пример 15. В комнатных условиях при и относительной влажности 20% хлоргидрат циметидина ч.) тщательно смешивают с 15 ч. пары, полученной в примере 14, и полученную смесь упаковывают в мешки, образованные запаиванием сложных листов Крафт-картона (50 г), полиэтилена (12,5 г), алюминия (30 мм.) и полиэтилена (25 г).

Для испытания упакованного таким образом порошка мешки хранят в течение недели при после чего с помощью высокоэффективной жщт.костной хроматографии продуктов разложения не обнаружено.

В тех же условиях хранения в смеси из 1,1455 ч. хлоргидратадиметиди- на, 6,4875 ч. порошкообразной безводной лимонной кислоты и 8,5125 ч. бикарбоната натрия образуется 59,6% N-кapбaмил-N -мeтил-N (5-метил- -4-имидазолилметилтио)этилДгуа.ниди- на и 3,5% К-метил-Ы - 2-(5-метил- -4-имидазолилметилтио)этил гуанидина В тех же условиях хранения (1 неделя при 60°С) в смеси из 1,1455 ч. хлоргидрата циметидина, 8,41 ч. нат-- рийдигидродитрата и 6,59 ч. бикарбоната натрия образуется 3,6% N-карба- мил-N -мeтил-N :- 2-(5-мeтIШ-6-имидa- золилметилтио)этилJгyaнидинa,

Б тех же условиях хранения в смеси из 1,1445 ч. хлоригидрата циметидина, 4,32 ч, натрийдигидроцитрата , 5,38 ч. динатрийгидроцитрата, 5,300 ч. бикарбоната натрия с тон же газообразующей способностью (62%, , что и смеси, полученной в примере 14 .образуется 3,2% N-кapбaмил-N -мeтил 1 2- (5-метил-4-имидаз олилметилтио этилЛгуаниднна.

П р и м е р 16. В сушильный гра- нулирующий смеситель, представляющий собой сосуд, снабженный термостати- рующей рубашкой и соединенный с вакуумным насосом, имеющий-отверстие для подачи твердых продуктов, отвер стие для подачп жидкостей в дисперг

5

О

5 50

55

5

0

рованном гшле, iie eMtniinn;iioiui (- уг-)-- ройство, обесиечинпющее поллук одцм родность, и отверстие с устроГи-.тпои для приведения давления к атмосферному, при 100°С через решетчатое сито с отверстиями в 1 мм подают 36,76 кг порошкообразной безводной лимонной кислоты и 63,25 кг бикарбоната натрия. Смесь нагревают при интенсивном перемешивании, и когда темпер.атура продуктов достигает 40 С (+l c) температуру в термостатирую- щей рубашке устанавливают в 75 С

(ti c).

Когда температура смеси достигает 45-46°С при температуре рубашки 75 С при интенсивном перемешивании добавляют распыленную воду (160 мл).Смесь оставляют для реакции на 28 мин и 30 с. Затем скорость перемешивания уменьшают и реакцию прекращают высушиванием при интенсивном и непрерывном отсосе, обеспечивающем падение остаточного давления и температуры (примерно ), причем последняя вновь повышается по мере высушивания массы.

Затем вакуум ликвидируют и массу просеивают через решетчатое сито с отверстиями в два миллиметра.

В результате получена смесь (78,52 кг) с избытком бикарбоната по отношению к стехиометрическому количеству и газообразующей способностью 61,9%, состав которой соответствует 26,3% натрийдигидроцит- рата, 25,7% динатрийгидроцитрата и 25,7% бикарбоната натрия.

Пример 17. В комнатных условиях, соответствуюш х температуре в и относительной влажности 20%, хлоргидрат циметидина ( ч.) тщательно смешивают с 15 ч. смеси, полученной в примере 16, и смесь насыпают в мешки, образованные запаиванием сложных листов Крафт-картона (50 г), полиэтилена (12,5 г), алюминия (30 мм) и полиэтилена (25 г).

Для выявления устойчивости упакованного таким образом порошка мешки в течение недели хранят при 60 С, при этом никаких продуктов разложения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматограции не обнаружено.

В тех же условиях хранения (одна неделя при ) в смеси из 1,1445ч. хлоргидрата циметидина, 9,4875 ч. бикарбоната натрия и 5,5125 ч. порошкообразной безводной лимонной кислоты образуется 40,9% N-Kap6aMHn-N - -метил-М -12-(5-метил-4-имидазолил- тио)этил гуанидина и.О, 8% N-метил- 2-(5-метил-4-имидазолилметил- тио)этилТгуанидина

В тех же условиях хранения (одна неделя при бО с) в смеси из 1,1445 ч хлоргидрата циметидина, 6,97 ч. нат- рийдигидроцитрата и 8,03 ч, бикарбонта натрия образуется 5,4% N-карбамил -N - 2-(5-мeтил-4-имидaзoлилмeтил- тиo) этил гуанидина.

В тех же условиях хранения (одна неделя при 60 С) в смеси из 1,1445 ч хлоргидрата циметидина, 3,94 ч. нат- рийдигидроцитрата, 3,86 ч. динатрий- гидроцитрата и 7,2 ч. бикарбоната натрияj обладающей той же газообразующей способностью (61,9%), что и смеси, полученной в примере 16, образуется 4,9% Н-карбамил-Н -метил- -N - 2-(5-метил-4-имидазолш1метил- тио) гуанидина.

0

5

0

5

По1г, чекные предлагаемым способом шипучие таблетки более стабильны и не обнаруживалось никакого их разрушения по сравнению с таблетками, полученными известным способо ч, при этом наблюдается 38%-ное разрушение в течение недели при 70 С,

Формула изобретения Способ получения шипучих таблеток путем смес ения лимонной xиcлoтFJ с по крайни мере стехиометрическим количеством бикарбоната щелочного металла и гранулирования, отличающийся тем, что, с п,елью повьш1ения стабильности, смесь лимонной кислоты Ti бикарбоната натрия оставляют реагировать дс того момент- та, когда высвободится 23-54% двуокиси углерода, и получают двойную смесь 5 содержащую моно- и динатрий- цитрат в соотношении 8:1 - 1:10 по массе реакцию прекращают высушиванием и после гранулирования смешивают с циметидт ом.