Способ получения @ -циклодекстринового клатрата - аналога карбациклина Советский патент 1991 года по МПК C07C405/00 

OW

Изобретение откосится к способам получения fj-циклодекстринового клатрата аналога карf aциклима общей формулы (I)

ю

15

где R{ - С -С алкил; R4 - гидроксигруппа; А - транс-СН СН- или -С С-гру

па; U - свободная оксиметиленовая

группа; D - разветвленная С2-алкилено-

вая группа; Е - группа

X - СНг-группа или кислород: п « 1,3 обладающего ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - получение нового аналога карбациклина, обладающего преимуществами при оральном введении.

Пример 1. 560 мг р-Циклодек- стрина растворяют в А мл воды при 80 С охлаждают до 60ffC и этот раствор прикапывают к нагретому до 60°С раствору 18. мг (5E)-(16R, 5)-16-метил-18,18, 19,19-тетрагидро-6а-карбопростаглан- дина-1г в 0,3 мл этанола. Перемешивают 4 ч при 60°С, 1 ч при и 16 ч при 25°С. Выпавшее в осадок твердое вещество отсасывают, промывают 20 мл смеси воды с этанолом (1:О и сушат в течение 8 ч при О,1 Торр и 25 С над пентоксидом фосфора. Получают 340 мг свободно текущих кристаллов А-цйклодекстринового клатрата указан ного карбацикпинового аналога.

Содержание карбациклинового энало- га-в клатрате определяется с помощью жидкостной хроматографии высокого давления и составляет 4,231.

П р и м е р 2. ; г (5Е)-(16 3)-13 14-Дидегидро-16.,20-диметил-3-окса-- 18,18,19,19-тетрагидро-6а-карбапро- стагландина -1 вместе с 30,3 г ft-циклодекстрина в 214.мл воды перемешивают в течение 48 ч при 25 С.

Твердое вещество отсасывают и промывают 15 мл смеси воды с этанолом (1:1) и сушат 24 ч при О, Торр и 25вС над пентоксидом фосфора. Получают 22,45 г свободно текущих кристаллов ft-циклодекстринового клатрата указанного аналога карбациклина.

Содержание аналога карбациклина з -клатрате определяется путем титрования и составляет 3,5%.

Пример 3. 41,75 г /5 -цикло- декстрина растворяют в 298 мл воды при 80°С я прикапывают раствор 1,5 г (5Е)-(168)-13,14-дидегидро-1а,1б- цигомо-16,20-диметил-3-окса-18,18, 19,19-тетрадегидро-ба-карбапростаг- ландина- в 24 мл этанола в течение 15 мин. Перемешивают 4 ч при 6С°С, затем оставляют охлаждаться в течение ночи при перемешивании. Выпавшее в осадок твердое вещество отсасывают и промывают 50 мл смеси воды с этанолом (1:1) и сушат 24 ч при 0,1 Торр и 25°С над пектоксидом фосфора. Получают 38 г свободно текущих кристаллов -циклодекстринового клатрата указанного аналога карбациклина. Содержание аналога карбациклина в клатрате определяется путем титрования и составляет 3,3%.

П р и м е р 4. 0,5 г (5Е)-(16 S)- 13,14-Дидегидро-16 ,20-диметил-18 „-18, 19,19-тетрадегидро-6а-карбапростаг- андина- вместо с 15 г А-циклодек- стрина в 100 мл воды перемвшивают в течение 5Q ч- при 25 С. Твердое веество отсасывают и промывают примерно 10 мл смеси воды с этанолом (1:1) сушат в течение 24 ч при О,1 Торр 15°С над пентоксидом фосфора. Полуают 11 г свободно текущих кристалов /3-циклодекстринового клатрата указанного аналога карбациклинг.

Содержание аналога карбациклнна р клатрате определяется путем титроания н составляет 3,6%.

.

При мер 5. 57,75 гр-Циклодекстрина при 45°С растворяют в 1,53л воды, в течение 30 мин при перемешивании прикапывают к этому раствору раствор 7,633 г (5Е)-(16Я5)-16-метил- 18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карбапрос- тагландина-- в 45 мл этанола н дополнительно промывают 5 мл этанола. Охлаждают в течение 1 ч до 25°С, перемешивают 2 ч при этой температуре и 3 ч на ледяной бане. Крнсталлизат

Изобретение ка. аналогов карбацнклина, в частьссти получения (J-циклодекстринового клатрата, который может быть использован в медицинеt Цель - создание нового аналога карба- циклина, обладающего преимуществами при оральном введении. Синтез ведут реакцией Na-соли аналога карбацнклина общей ф-лы V {«,) X сн а он к, AW-D-E-HJ где R| - С4-Сг-алкил; Кг - ОН; А - транс или CfC-группа; W - свободная оксиметиленовая группа; D - разветвленная С -алкиленовая группа; Е Ч С-группа; X - СН или 0; или 3 (эту соль получают омылением соответствующего сложного алкилового эфира аналога карбациклина с помощью NaOH) с водным раствором В-циклодек- стрика при мольном соотношении 1: :(2-3), в среде фармакологически безопасногс спирта при 25-60 С с получением целевого продукта с карбоксильной группой (за счет обработки НС1), содержащего биологически активное вещество в воспроизводимом составе (до 14,3%) . а Ј (Л v4. О СО ю СО

5163

отсасылают и промывают охлажденной льдом водой, ацетоном и снова водой.

Сушат в вакууме до тех пор, пока не начнет кристаллизат при темпера-, туре окружающей среды и влажности воз- духа окружающей среды-снова поглощать воду из воздуха и можнр будет установить вес постоянным. Получают Г 56,01 г (93,9%) свободнртекущего

кристаллизата, который содержит 6% воды и имеет определенное титрованием содержание биологически активного вещества 12,8%.

Супат в вакууме над пентроксидом фосфора и получают 52,7 г свободно- текущего, ГИГРОСКОПИЧНОГО кристаллизата, который имеет определенное путем титрования содержание биологически активного вещества 13,6%.

П р к-м е р 6. 3,877 г (5Е)-( 13,14-дидегидро-16,20-диметил-З-окса- 18,18,19,19-тетрадегидро-6а-карба- простагландина- -трет-бутилового сложного эфира омыляют 11,7 мл 1н. раствора гидроксида натрия, экстрагируют примеси с помощью диэтилового эфира и разбавляют водой до количества раствора 660 мл. Добавляв 24,52 г В-циклодекстрина и нагревают при перемешиванин при 26°С вплоть до раство- рения. В течение 30 мин к этому раствору добавляют 11,7 мл 1 н. соляной кислоты и перемешивают 90 мин, нагревают до 55°С, охлаждают в течение 1 ч до 25°С и перемешивают в течение 1 ч при этой температуре и 2,5 ч на ледяной бане. Отсасывают кристаллизат, промывают ледяной водой и высушивают аналогично примеру 4.

Получают 22,53 г (89,2%) свободно- текущего кристаллизата, который содержит 7,2% воды и имеет определенное путем титрования содержание биологически активного вещества 13,36%. Получают 21,0 г свободнотекущего, гигроскопичного кристаллизата, который имеет определенное путем титрования содержание биологически активного вещества 14,3%.

Пример. г р-циклр- декстрина при 50°С растворяют .в 205 мл воды, в течение 30 мин при перемешивании к этому раствору прикапывают раствор 1,456 (5E)-(16S)- 13,14-дидегидро-1а,1б-дигрмо-16,20- диметил-18,18,19,19-тетрадегидро-6а- карбапростагландина-12 в 6 мл этано- ла и дополнительно промывают 1,2 мл

1

этанола. Охлаждают в течение 1 ч до 23°С, перемешивают 2 ч при этой температуре и 18 ч на ледяной бане. Отсасывают крнсталлнзат, промывают охлажденной льдом водой и сушат cor гласно примеру 4.

Получают 14,155 г (95,8%) свободнотекущего кристаллиэата, который содержит 7,6% воды и имеет определенно титрованием содержание биологичзскн активного вещества 9,9%. Получают 13,1 v свободнотекущего, гигроскопичного кристаллизата, который имеет определенное титрованием содержание биологически активного вещества 10,7

ПримерЗ. (5E)-(16S)-13,t4, 18,18,19,19-Гексадегидро-16,20-диме- тил-6а-карбапростагландин-12-Й-цикло декстриновый клатрат аналогично примеру 1 из (5E)-(16S)-13,U,18,18,19, 19-гексадегидро-16,20-диметил-6а-кар ба-простагландина-12 и ft-циклодекст- ринового клатрата.

.Путем выбора пригодных количеств воды и циклодекстрина можно получать клатраты стехиометрического состава с воспроизводимым содержанием биологически активного вещества. Полученные соответственно этому изобретению клатраты являются ценными фармакологическими средствами. Кпатраты могут найти применение з безводной, гигроскопичной форме или в содержащей воду, мало гигроскопичной форме.

Новые клатраты кар Зациклинов согласно формуле 1 имеются в стехиомет ричеСком соотношении карбациклин: й-циклодекстрин-1:2(3).

Доза соединения составляет 1- 1500 мкг/кг/денъ, если она вводится людям. Разовая доза для фармацевтически приемлемого носителя составляет 0,01-100 мг. Клатраты этого изоретения действуют как снижающие кровяное давление в бронхорасширяющее. Далее они пригодны для .подавления агрегаций тромбоцитов. Они воздействуют цитозащитно на желудок,. сердце, печень, почки и на поджелудочную железу. Поэтому новые циклодек- стриновые клатраты формулы 1 представляют собой ценные фармацевтичес кие биологически активные вещества. Сверх того при подобном спектре действия, при сравнении с соответствующими простагландинамн, обладают белее высокой специфичностью н прежЗаказ 553Тираж 249Подписное

ВЧНИПИ Госул.цх-:неччого.комитета по иэооретениям-и открытиям при ГКНТ СССР МЗП35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Прокзводствоинс -:.ытельскнй комбинат Патент, г.Ужгород, ул. Гагарина, 101