Способ получения водорастворимых сополимеров в металлопорфиринов Советский патент 1992 года по МПК C08F230/04 

Изобретение относится к способам получения гидрофильных сополимеров, содержащих металлопорфириновые звенья, используемых в качестве полимерных Mate- риалов различного назначения, моделей ферментов, а также в медицине для создания лекарственных форм порфиринов.

Известны сополимеры, содержащие порфириновые звенья в боковых цепях, которые получаются взаимодействием пара- стирола или мета-стирола с производными протопорфирина IX в присутствии триэтила- мина.

Недостатком известного способа является невозможность получения водорастворимых полимерных производных металлопорфиринов, что сдерживает их практические применение в медицине.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ получения водорастворимых полимерных производных порфиринов. Способ основан на радикальной сополимеризации водно-щелочного или водно-спиртового раствора винильного металлопорфириново- го мономера и гидрофильного сомономера

в массовом соотношении 1:(1-10) при комнатной температуре.

Недостатком рассмотренного способа является большой расход щелочи, которая не используется после проведения сополимеризации и выделения целевого продукта, или использование органического растворителя (этилового спирта).

Целью изобретения является упрощение процесса получения и повышение кар- диотропной активности водорастворимых сополимеров металлопорфиринов.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве ненасыщенного металло- порфирина используют соль гемина и основной аминокислоты, а в качестве сомономера - акрилат калия, и српотти ме- ризацию проводят в водном раств оре при массовом соотношении ненасыщенного металлопорфирина и акрилата калия 1:(15- 50).

Способ проведения сополимеризации в соответствии с данным изобретением заключается в следующе м Г

К металлопорфириновому мономеру, полученному взаимодействием гемина и основной аминокислотой, например, лизина,

fc Чи

ё

v|

СЛ

N

VI

кэ о

аргинина, гистидина, орнитина или креатинаснг сн

сн

нооасНзН кнг)гсоон

СН3

сн,

RfyN-HOOClCHi (CH jCOOH-NHz-R

где R - L-лизии, L-аргинин, L-гистидин, L-op нитин, L-креатин

на второй стадии добавляли второй сомоно- мер, например акрилат калия и осуществляли радикальную сополимеризацию в водном растворе:

сн,сн

CH-CHj

t сн,-сн я°г COOK

Я-Н,М HOOCKHi) (СНг)2СООН NH;-R

-f-CHj-CH -fCHj-CH, CHj COOK

CH-CH;

CH

1AJ

R-H2N-HOOC(CHZ1, KH212COOH NHZ-R ,

где x - 97 - 77, у - 3 - 23.

В результате сололимеризации получается растворимый в воде продукт, который содержит металлопорфириновые звенья с боковыми заместителями основных аминокислот с разделяющими последовательностями из звеньев гидрофильного сомономера. Ход сополимеризации контролировался по величине поиведенной вязкости полученных продуктов.

Пример В агатовую ступку помещают 6,52 г кристаллического гемина (0,01 М) и 3,48 г (0,02 М) кристаллического L-аргини- на, добавляют 5 мл воды и растирают пестиком в течение 10 мин. Получают 10,1 г(100%) аргината геМина, который полностью растворим в воде. Аналогично получают лизи- нат гемина, гистидинат гемина, орнитинат гемина и креатинат гемина с выходом 100, 30, 100, 100% соответственно.

Доказательство состава и структуры соли гемина и основной аминокислоты.

При подкислении 0,5 г солеобразного продукта гемина и основной аминокислоты происходит его разрушение. При этом ге- мин как нерастворимый компонент в воде

выпадает в осадок, а основная аминокислота остается в растворе в виде солянокислой соли. Это свойство было использовано для доказательства состава водорастворимого

соединения гемина (табл. 1).

Электронные спектры поглощения всех синтезированных водорастворимых соединений гемина имеют характерные для пор- фириновых циклов полосы поглощения. Так

0 электронный спектр гемина в щелочном растворе имеет три полосы поглощения при 360, 390 и 596 нм. После взаимодействия гемина с лизином, аргинином и др. основными аминокислотами происходит сдвиг поло5 сы поглощения в электронном спектре на 10 нм, а положение остальных полос поглощения остается неизменным,

Пример 2. В стеклянный реактор емкостью 50 мл загружают 0,5 г лизината

0 гемина, 10 мл воды. Добавляют при постоянном перемешивании 1 гакрилата калия. К полученной смеси добавляют раствор 0,5 г персульфата аммония (ПСА) и 0,5 мл тетра- метилэтилендиамина (ТМЭД). Общий объем раствора составляет 15 мл. Полимеризацию

5 проводят при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный сополимер осаждают в ацетон, отделяют и высушивают. Выход сополимера 94 мас.%, Величина приведенной вязкости составляет 34,4.

0 П р и м е р 3. Аналогично примеру 2 проводят сополимеризацию лизината гемина и акрилата калия в присутствии 0,3 г ПСА и 0,3 г ТМЭД или 0,8 г ПСА и 0,8 г ТМЭД. Получают 93 и 96% сополимера соответст5 венно. Вязкость сополимеров составляет 15,4 и 10,5 соответственно. Таким образом, наибольшая величина приведенной вязкости сополимера наблюдается при использовании 0,3 г ПСА и 0,3 г ТМЭД. Это

0 соотношение компонентов окислительно- восстановительной инициирующей системы используется в дальнейших примерах.

Примеры 4-38. Аналогично примеру 2 проводят сополимеризацию е аргмнатом

5 гемина и другими водорастворимыми мономерами гемина. Полученные результаты приведены в табл. 2.

Некоторые характеристики полученных водорастворимых сополимерных продук0 тов, содержащих геминовые центры, приведены в табл. 3.

Молекулярные массы сополимеров составили 5-103-10 103 время полимеризации 1 ч.

5 П р и м е р 39. Для предварительной оценки препаратов испытания были проведены на белых крысах массой 95-120 г. Под эфирным наркозом у лабораторных крыс снималась электрокардиограмма (ЭКГ) в

контроле, после введения 0.5-1,0 мл 0,01 %- ного раствора сополимера по прототипу и предлагаемому способу (сополимеры, содержащие лизинат гемина). Электроды вводили подкожно для уменьшения наводок. Измерения проводили на 1,5.10 мин после введения препаратов.

Результаты испытаний показали, что по сравнению с известным препаратом и контролем (физраствор) предлагаемый препарат обладает отрицательным хронотропным действием. Максимальный эффект был получен в результате введения 1 мл препарата в два приема с интервалом 5 мин. В течение первых 5 мин препарат вызывает уменьшение частоты сердечных сокращений в сред- нем на 5%.

Таким образом, предлагаемый способ получения. водорастворимых сополимеров порфиринов отличается простотой и позволяет вводить в состав сополимерного про-

дукта оптически активные остатки природных L-аминокислот. Это дает возможность придавать новые свойства водорастворимым сополимерам порфиринов. Формула изобретения Способ получения водорастворимых сополимеров металлопорфиринов радикальной сополимеризацией в растворе ненасыщенного металлопорфирина и акри- лата калия под действием окислительно- восстановительной системы, отличают, и и с я тем, что, с целью упрощения процесса получения сополимеров и повышения кар- диотропной активности, в качестве ненасыщенного металлопорфирина используют соль гемина и основной аминокислоты и проводят сополимеризацию б водном растворе при массовом соотношении ненасыщенного металлопорфирина и акрилата калия 1:(15-50).

Использование: в качестве кардиотроп- ного средства. Сущность изобретения: со- полимеризация в водном растворе акрилата калия и соли гемина и основной аминокислоты под действием окислительно-восстановительной системы при соотношении мономеров соответственно (15-50):1.

Лизинат гемина

Аргинат гемина

Аргинат гемина

Таблица 1

Таблица2

75 78 90 96 97 97 97

90 92 95 95 96 96 96

Продолжение табл.2

Т а ц а 3

360, 390, 560, 650

360, 400, 560, 625

380, 400, 560, 620

380, 400, 560, 620

89,5

90,11

90,6

85,5 88, Ь 89,6 90,22 90,6

Продолжениетабл.З

360, 390, 560, 625