2-Ацилциклоалкан-1,3-дионы в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов и их аналогов Советский патент 1987 года по МПК C07C49/385 C07C177/00 

1 Изобретение относится к новым хи мическим соединениям, а именно к 2-ацилциклоалкан-1,3-дионам, содерж щим в боковой ацильной цепи tjO -карб этокси либо и)-карбокси группы, общей формулы 1. ЛА (CH2);jX м.„ где X - , СООН; сн,, ссснр,, п 4,5,6, которые могут найти применение в по ном синтезе простагландинов и их би ологически активных аналогов. Известны 2-ацилциклоалкан-1,3-ди оны общей формулы О о rV-a М, (СНз) СвН,з , ,, CjHgCH и т.д. и их многочисленные производные, ко торые являются биологически активны ми соединениями и находят применени в медицине и сельском хозяйстве в к честве лекарственных средств и пестицидов. Кроме того, 2-ацилциклоалкан-1,3-дионы широко используются в органическом синтезе, в том числе для получения природных и родственных им физиологически активных веществ. Целью изобретения является расширение сырьевой базы для получения биологически активных простагландинов и их аналогов. Поставленная цель достигается .новыми 2-ацилциклоалкан-1,3-дионами общей формулы 1 . 2-Ацилциклоалкан-1,3-дионы, содержащие -карбокси- либо -карбэтоксиалканоильную цепь из 6-8 угле родных атомов, расширяют набор доступных полупродуктов полного синтеза простагландинов или их аналогов. Кроме того, получение 2-алкилцик лоалкан-1,3-дионов путем прямого Сапкилирования циклоалкандионов затруднено из-за.протекания побочных реакций, в частности преимущественно образования 0-производных. Поэтому положительный зффект от применения новых соединений состоит в том, что они позволяют получать известные полупродукты для получения простагландинов типа с более высоким выходом. Помимо этого, применение новых соединений позволяет получить новые аналоги простагландинов. Наличие в предлагаемых соединениях дополнительной кето-функции позволяет осуществить переход к биологически активным 7-кето-аналогам простагландинов, которые не могут быть получены из известных аналогов. Наличие высокореакционной В-трикетонной группировки в .новых соединениях позволяет использовать их для получения большого числа ранее неизвестных, аналогов простагландинов. Новые сое;тинения получены по аналогии со способом путем 0-С-изомеризации соответствующих мноенольных зфиров циклоалкан-1,3-дионов и двухосновных карбоновых кислот под действием безводного хлористого алкминия. Общий выход заявляемых 2-ацилциклоалкан-1,3-дионов, исходя из циклоалкан-1 ,3-дионов и монохлорангидридов двухосновных кислот, достигается 82%. Строение полученньпс соединений следует из совокупности их физико-химических свойств. Так, все соединения дают характерное окрашивание с раствором хлорного железа, что указывает на присутствие енолизукяцейся 8-дикетонной группировки. Спектры ПНР также указывают на то, что соединения существуют в виде енолов с прочной внутримолекулярной водородной связью, при этом резонансный сигнал желатированной ОН-группы для цикгексановых производных наблюдается 6 области 17 м.д. и для циклопентановых - при 15 м.д.., что согласуется с литературными данными для подобного рода структур. Кроме того, в спектрах ПМР наблюдаются сигналы других структурных фрагментов в ожидаемых областях. Характерными дпя всех соединений являются также ИК-, УФ и массо-спектры. Пример 1. 3-(О-Карбэтоксивалерилокси)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-он. К раствору 1,4 г (0,01 моль) димедона в 100 мл абсолютированного хлороформа прибавляют 0,7 г (0,01 моль) лиридина и 2,23 г (0,01 моль) хлорангидрида этилового эфира адипиновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают 1 ч. Затем ёбрабатывают разбавленной НС1 (разбавление .1:1), водой, насыщенным раствором NaHCOj и водой. Сушат MgSOi; После удаления растворителя на роторном испарителе получают 2,7 (98%) 3-(10-карбэтоксивалерилокси) yfj/o/ J .a jjnjr,nocLJic nji. 5,5-диметил-2-циклогексен-1-она в виде масла. ИК-спектр ( i) , см, , пленка): 164 1670, 1730, 1760. Пример 2. 2-(0-КарбоксивалерШ1)-5,5-димет.илциклогексан-1,3дион. 2-(а)-Карбэтоксивалерил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион, К суспензии 0,8 г (0,06 моль), безводного хлористого алюминия в 50 мл абсолютированного дихлорэтана прибавляют ,0,89 г (0,03 моль) З-С з-Карб этоксивалерилокси)-5,5-диметил-2циклогексен-1-она. Реакционную смесь пе земешивают 3 ч. Затем обрабатывают смесью 3 г льда и 3 мл концентрированной НС.. Органический слой отделяют, промывают водой (2x30 мл). Вод ные вытяжки дополнительно экстрагиру ют хлороформом (2x30 мл). .Объединенные экстракты.сушат MgSO . После уда ления растворителя на роторном испарителе получают 0,75 г смеси двух продуктов (по данным ТСХ) в виде мас ла, хроматографированием которой (си ликагель Л 40/100, градиентное элюирование эфир-гексаном) получают 0,58 г (71%) 2-(1 -карбоксивалерил)-5,5-диметилциклогексан-1,3-диона| Т.Ш1. 58-60С. .OS, М.в. 268.. ИК-спектр (О , см , КВг): 1560, 1650, 1700. ПМР-спектр (S м,;., ССГ ): 1,15 .(2СН , с.), 1,78 (2CHj,M), 2,40 (CHi, с), 2,48 (СНл,м), 3,10 (СН,, с), 3i10 (СН;,т.), 11,60 (ОН, уш,с.) |18,05 (ОН, уш.с.). Найдено, %: .С 62,98, Н 7,50. С. Вычислено, %;с 62,67 Н 7,51. При элюировании получают также 0,17 г,(19%) 2-(иЗ-карбэтоксйвалерил) -5,5-диметилциклогексан-1,3-диона в виде масла. С НО, М.в. 296. ИК-спектр ( , см , пленка): 1560, 1665, 1735. ПМР-спектр (S, М.Д., СС1): 1,15 (2СНз, ЬЗО (СН,, т)1; 1,74 (2СН,,, м); 2,40 (CHj, ГС.), 3,12 (СН, т.); 4,20 (СН4,.м.), 18,10 (ОН, с). Пример 3. 2-(-Карбэтокеикапроил)-5,5-диметилциклогексан-1,3дион. 2-(л)-Карбоксикапроил)-5,5-димetилциклогексан-1,3-дион. Описанным в примере 2 способом, исходя из 3-(-карбэтоксикапроилокси) -5,5-диметш1-2-циклогексен-1-она получают 2-(« -карб9токсикапрош1)-5,5-диметилциклогексан-1,3-дион в виде масла. Выход 66%. ИК-спектр ( , см , пленка): 1560, 1665, 1734. С,, М.в. 310. ПМР-спектр (5, м.д. 1,10 (2CH.J, с.); 1,20 (СНз, м.), 1,381,50 (СН,, м.).; 2,23 (СНй, с.), 2,50 (СН,, T.)i 4,02 (СН,, м.); 17,75 (ОЙ, с.) . -При элюировании получают также 2-(о -карбоксикапроил)-5,5-диметилциклогбксан-1,3-дион, т.пл. 64-67 С. Выход 15%. С,5 H,j,jOs М.в. « 282. ИК-спектр ( , см , пленка): 1560, 1670, 1715. ЙМРгспектр (S , М.Д., СС1): 1,10 (2СН,,. с.); 1,0-1,80 (СНз, СН,, M.)i 2,30 (СН,, м.); 3,00 (CHj, т.)-, 10,98 (ОН, уш.с,), 17,50 (ОН.с.). П р и м е р 4. 2-(а)-Карбэтоксиэнантоил)-5,5-диметилциклогексан-1,3дион. 2-(tO-Карбоксиэнантоил)-5,6-диметилциклогексан-1,3-дион. Описанным в примере 2 способом, исходя из З- ь -карбэтоксиэнантоилокси)-5,5-диметил-2-циклогексен-1-она, получают 2-(«)-карбэтоксиэнантоил)-5,5-диметш1Циклогексан-1,3-дион в виде масла. Выход 75%. ИК-спектр (иУ , см , пленка): 1560, 1670, 1740. Oj М.в. - 324. . ПМР-спектр (S , М.Д., СС1 ): 1,10 (2СН , с); 1,20-1,78 (ОН , СН, м.): 2,12 (СН, м.), 2,54 (СН . с.); 2,98 (СВ., т.); 3,98-4,18 (СН„, м.);17,58 (ОН, с.). При элюировании получают также 2-(сО-карбоксиэнантош1)-5,5-диметил

2-А1Щлциклоалкан-1,3-дионы общей формулы 00 ЛА(сн2)„х Z где X - COOCjHj, СООН, Z - сн с(снр, i п 4,5,6, в качестве полупродуктов полного синтеза простагландинов и их аналогов.