СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛСУЛЬФОНИЛМОЧЕВИН Российский патент 2000 года по МПК C07C311/59 C07C273/18 A61K31/64 

Изобретение относится к химии производных арилсульфонилмочевины, в частности, к усовершенствованию способа синтеза соединений общей формулы
ArSO₂NHCONHR',
где R = ArCONHCH₂CH₂, HtCONHCH₂CH₂, R' = циклоалкил, циклоалкенил, в том числе замещенные циклоалкил- или циклоалкенил.

К соединениям этого класса относится большая серия дизамещенных сульфонилмочевин, заявленных как противодиабетические средства [Neth, Appl. 6.610.580 (1965), 6.603.398 (1966); Ger.Offen DE 1.185.180 (1965), 2.012.138 (1970); US 3.932.503 (1976); US 3.917.690 1975; Fr.Dem. 2.138.112, 1973; JP 4.9051.286 (1974)/.

Среди них 1-{4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил]фенилсульфонил}- 3-циклогексилмочевина (глибурид, глибенкламид, манинил) (I) и 1-{4-[2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)этил] фенилсульфонил} -3- циклогексилмочевина (глипизид, минидиаб, глибинез) (II)


противодиабетические препараты, инсулиновые секретогены второго поколения сульфонилмочевин, современные средства для лечения сахарного диабета. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13, Харьков; Торсинг, 1998, т. 2, с. 23. Черных В.П. Хим. фарм. Журнал 1978, т. 12, N 8, с. 13-20. Almuer W. et. al. Arzneim. Forsch. 1966, BD 16, N 12. С. 1640-1642. Challinor-Rogers J.L. et. al. J.Pharmacol. Exp. Ther. 1955, v. 273, N 2, p. 778-786.

Синтез обычно выполнялся путем преобразований концевой функциональной группы в соответствующем сульфонамиде, в частности, в случае глибурида в N-[2-(4-аминосульфонил)фенилэтил]-2-метокси-5- хлорбензамиде (III), глипизида - в N-[2-(4-аминосульфонил)фенилэтил] - 5-метилпиразин-2-карбоксамиде (IV). Эти способы многочисленны, но чаще используют уретановый и изоцианатный варианты. Именно по этим методикам синтезирована огромная серия сульфонилмочевин, в том числе близких аналогов глибурида и глипизида.

В уретановом способе синтеза чаще всего применяют первоначальный перевод сульфонамида типа (III, IV) в соответствующую сульфонилмочевину "A", далее сульфонилмочевина может быть введена в реакцию с метанолом с образованием уретана "B":

который выделяется, а затем вводится в конденсацию с амином, например, как в случае соединений (I, II), с циклогексиламином (например, кипячение уретана с циклогексиламином в ксилоле) Challinor-Rogers J.L. et. al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, Vol 273, N 2, p. 778-786.

Недостатки способа: он многостадиен, требует больших энергозатрат, суммарный выход препаратов на завершающей стадии не превышает 70%, при этом требуется применение достаточно большого ряда реагентов.

Более прост и экономичен изоцианатный вариант, базирующийся на реакции сульфонамида типа (III) с изоцианатом в присутствии оснований [ Neth Appl. 6610580 C 07 C, 1965 [C.A. 1968, Vol. 68, 12 733h. DD 204915 C 97 C 143/833, 1983. Описан способ синтеза глибурида при нагревании в смеси ацетона с ДМФА при применении поташа [DD. 20 4915 C 07 C 143/833, 1983].

Согласно патенту [6] , 41 г (0.11 моль) сульфонамида (III) и 0.22 моль поташа в смеси 80 мл ДМФА и 220 мл ацетона обрабатывают 15.5 мл (0.12 моль) циклогексилизоцианата (VI) в 20 мл ацетона и кипятят 5 ч. Калиевую соль отделяют, промывают 50 мл ацетона, кипятят 30 мин в 500 мл метанола (этанола), охлаждают до 30^oC, фильтруют, промывают 50 мл спирта, переносят в 800 мл воды, подкисляют суспензию разбавленной соляной кислотой до pH1, выдерживают при комнатной температуре 3 ч, отфильтровывают, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и получают 52.5 г технического продукта с т.пл. 171-172^oC, содержащего 0.2% исходного сульфонамида. Продукт очищен при кипячении в смеси ДМФА-ацетон (360 и 66 мл соответственно) с активированным углем с образованием глибурида (46 г), содержащего лишь следы исходного вещества, или кристаллизацией из дихлорэтана. Суммарный выход - 80 и 83%, соответственно, т.пл. 173-174^oC.

Недостатки способа.

Метод не технологичен:
1) на стадии синтеза и очистки применяется смесевой растворитель (ацетон-ДМФА), что делает практически невозможной его регенерацию, при этом расход растворителей значителен (19.4 об.ч. смесевого растворителя и 13.4 спирта на 1 в.ч. амида (III));
2) метод длителен и энергоемок: реакция идет гетерогенно: поташ плохо растворим в ДМФА и очень плохо - в его смеси с ацетоном даже при температуре кипения; скорее всего так же плохо растворима в этой смеси калиевая соль исходного сульфонамида, образующегося на первом этапе реакции; гетерогенность процесса предопределяет его длительность (5 ч) и необходимость нагревания;
3) по мере образования калиевой соли сульфонамида (III) и при последующем ее переходе в калиевую соль целевого вещества (I) вся масса принимает вязкую сметаноподобную консистенцию, плохо контролируется, трудно перемешивается, практически не льется и плохо фильтруется; при переносе соли в метанол образуется также пастообразная масса с теми же особенностями, хотя модуль по метанолу достаточно высок (1:10); при переносе отфильтрованного вещества в воду вновь образуется густая суспензия, т.е. последующее подкисление с переводом образовавшейся соли в глибурид выполняется гетерогенно (кристаллическая соль переводится в кристаллический же глибурид) и плохо поддается контролю;
4) по ходу выполнения реакции требуются фильтрации вязкой высокодисперсной суспензии, что неизбежно ведет к значительным механическим потерям целевого продукта.

Наиболее близким аналогом предлагаемого нами решения является более технологичный вариант изоцианатного синтеза сульфонилмочевин, в частности, глибурида, из соответствующих арилсульфонамидов в смеси ацетона и водной щелочи при 0-5^oC [DD. 204915, C 07 C 143/833].

В этом варианте к 9.1 г (0.025 моль) арилсульфонамида (III) в 12.5 мл 2 н. раствора NaOH (0.025 моль в виде 8%-ного раствора) и 30 мл ацетона при 0-5^oC добавляют по каплям 3.3 г (0.0264 моль) циклогексилизоцианата. Через 3 ч смесь разбавляют водой и метанолом, фильтруют и подкисляют соляной кислотой.

Процесс включает единственную целевую стадию и, на первый взгляд, достаточно прост.

Однако следует отметить, что:
1) конверсия сульфонамидов типа (III) в целевые вещества, по нашим данным, как и выход технических продуктов по этим методикам составляет 60-70%, и уже только из этих фактов a priori следует ожидать значительную примесь (более 20%) непрореагировавшего амида в продукте реакции; это и подтверждается в эксперименте: выход сульфонилмочевин, обычно ниже заявленного, препараты очень загрязнены примесями, в них в большой доле присутствует исходный амид, вещества требуют дополнительной и часто неоднократной очистки;
2) в качестве примеси в целевых веществах помимо исходного амида присутствует еще один продукт - соответствующая диалкилмочевина, при синтезе соединений (I, II) - эти дициклогексилмочевина (V); количество этой примеси достигает в отдельных опытах 5-10%.

По ходу синтеза в описанных условиях наблюдается газовыделение и это может объясняться тем, что изоцианаты в водном ацетоне наряду с основной реакцией подтверждены побочной: присоединяют воду с образованием карбамата натрия, который может быть источником карбаминовой кислоты; последняя нестабильна и распадается с образованием углекислоты и, главное, соответствующего амина "C" [в случае синтеза мочевин (I, II) - циклогексиламина];

где R' - циклоалкил, циклоалкенил, в том числе замещенные циклоалкил- или циклоалкенил. Образование амина ("C") предопределяет его взаимодействие с исходным изоцианатом с образованием диалкил(дициклогексил)мочевины, в случае синтеза соединений (I, II) это:

Таким образом, и образование в этом синтезе побочных продуктов - диалкилмочевин типа (V), и присутствие заметных количеств непрореагировавших сульфонамидов обусловлено заметным разложением одного из реагентов - изоцианата, в водной среде (водный ацетон), т.е. самим способом реализации этой реакции. Основная реакция, в отличие от варианта [6], идет быстро, так как выполняется в гомогенной среде (натриевые соли сульфонамидов растворимы лишь в водных растворителях). Отметим, что попытки более полно использовать в реакции сульфонамиды типа (III) при введении в синтез избытка изоцианата приводит лишь к повышению доли диалкилмочевин типа (V) в ее продуктах.

То, что вещество (I), полученное по этому способу, не отвечает требованиям по качеству свидетельствует целая серия самостоятельных патентов, посвященных его очистке (например, CA 889876, 1972, DD 248115).

Основные способы очистки - превращение технического глибурида в соли и последующее его выделение при подкислении. Например, продукт обрабатывают метилатом натрия и кристаллизуют соль из уксусной кислоты или продукт превращают в соль амина в органическом растворителе, фильтруют и обрабатывают полученный раствор кислотой. Последний вариант для глибенкламида, содержащего 8% дициклогексилмочевины и 0.4% исходного сульфонамида, включает растворение в метаноле, дозировку бутиламина при охлаждении, фильтрацию раствора и обработку его уксусной кислотой (выход - 86%).

Во всех случаях очистки используются дополнительные реагенты, часто весьма дорогостоящие, при этом потери продукта всегда значительны (15-20%).

Отметим, что исходные сульфонамиды, побочные диалкилмочевины и целевые сульфонилмочевины относятся к NH-кислотам, которые обладают достаточно близкой кислотностью; все они в приведенных условиях дают соли, генерирующие при подкислении те же вещества.

Таким образом, при солевых способах очистки заведомо нет никакой гарантии четкого разделения продуктов, особенно в тех случаях, когда доля примесей значительна. Они могут применяться с успехом лишь тогда, когда количество примесей незначительно, т.е. сам способ синтеза должен обеспечивать получение достаточно чистого технического препарата.

Суммируя изложенное, следует отметить, что метод наряду с простотой и технологичностью обладает и существенными изъянами.

Недостатки способа-прототипа:
1) недостаточно высокий выход технического продукта (не выше 70-75%);
2) препараты включают примеси, присутствие которых предопределено применяемой технологией;
3) по качеству препараты, например, глибурид и глипизид, существенно уступают фармакопейным из-за присутствия в технических продуктах значительного количества примесей, из-за чего целевые продукты требуют дополнительной очистки;
4) очистка технических препаратов в силу близости структуры и физико-химических свойств целевых и побочных продуктов затруднена, иногда она проводится неоднократно и всегда сопровождается значительными потерями.

Т.о., хотя применяемый в прототипе вариант синтеза весьма прост технологически, он не дает технические продукты достаточной степени чистоты и с высоким выходом.

Из анализа всех приведенных данных следует, что для получения кондиционного продукта по изоцианатному способу при применении достаточно простой технологии должны обеспечиваться условия, в которых не только исходный сульфонамид типа (III), но и изоцианат максимально расходуется по целевому направлению и дициклогексилмочевина (V) не образуется. Этого можно достичь, если процесс выполняется быстро (в растворе) и гидролиз изоцианата максимально предотвращен (в отсутствие воды).

Задачей предлагаемого изобретения является создание на базе изоцианатного варианта синтеза технологически приемлемого процесса, обеспечивающего высокую чистоту технических сульфонилмочевин, в том числе глибурида и глипизида, и их высокий выход.

Задача может быть решена при разработке метода, обеспечивающего присоединение арилсульфонамидов типа (III, IV) к изоцианатам в условиях, сводящих к минимуму побочное разложение последнего водой с образованием соответствующего амина (циклогексиламина). Эти условия позволят практически исключить синтез побочного продукта - диалкилмочевины [дициклогексилмочевины (V)], обеспечат наиболее полное превращение исходных продуктов - изоцианатов и арилсульфонамидов, в целевые вещества и, как следствие, - достаточно высокий выход и качество технической сульфонилмочевин, в частности, глибурида и глипизида (I, II), не нуждающихся в сложной дополнительной очистке.

Сущность решения состоит в том, что стадию присоединения арилсульфонамидов к изоцианатам предлагается проводить при взаимодействии последних с органическими солями арилсульфонамидов в среде органических апротонных растворителей (ацетон, ацетонитрил, ДМФА, хлористый метилен, хлороформ, дихлорэтан и т.д.).

В качестве солей предлагается использовать высоколипофильные четвертичные аммониевые соли сульфонамидов, например, тетрабутиламмониевые, триалкил(C₈-C₁₀)метиламмониевые /Адоген 464/, метилтриоктиламмониевые /Аликват 336/, бензилтриэтиламмониевые и т.п., что обеспечивает полную растворимость соответствующих солей арилсульфонамидов в органической среде и позволяет работать в однофазной системе.

Реакцию предлагается проводить при комнатной температуре. Целесообразно использование не смешивающегося с водой растворителя, что упрощает обработку реакционной массы на стадии выделения целевого вещества: после промывки ее водой и разбавленной минеральной кислотой можно отогнать растворитель и вернуть его в цикл, а остаток обработать спиртом (метанол, этанол, 2-пропанол) и выделять продукт обычным способом; объединенный и перегнанный маточный и промывной спирт, полученный после отделения сульфонилмочевины на завершающей операции, можно использовать в обороте; эти приемы обеспечивают практически безотходный вариант технологического процесса.

В результате предлагаемого решения при проведении синтеза с использованием сульфонамида в виде его четвертичной аммониевой соли процесс реализуется по схеме:

где Alk, например, CH₃(CH₂)₃; R', например, циклогексил; R, например:

В традиционном варианте [5] используются натриевые соли сульфонамидов и водноацетоновая среда (для растворения соли сульфонамида); применяется охлаждение (0-5^oC) /во избежание быстрого гидролиза изоцианата/.

В отличие от него при применении органических солей арилсульфонамидов ввиду их хорошей растворимости в органической среде становится возможным проведение синтеза в органическом апротонном растворителе в отсутствие воды. Это практически исключает гидролиз изоцианата, а следовательно - образование побочного продукта - диалкилмочевины, и снимает необходимость в охлаждении; проведение синтеза при комнатной температуре способствует более быстрому превращению сульфонамида в сульфонилмочевину, при этом технология упрощается, а энергозатраты снижаются.

Возможность проведения синтеза в растворителе, не смешивающемся с водой, облегчает последующую стадию промывки и выделения целевого продукта, и позволяет регенерировать растворитель полностью.

Именно эти условия обеспечивают -
1) быструю и высокую конверсию сульфонамида в сульфонилмочевину, а, следовательно, практическое отсутствие исходного сульфонамида в продуктах реакции;
2) высокую степень превращения изоцианата в целевую сульфонилмочевину, практическое отсутствие его гидролиза в соответствующий амин, т.е. малую вероятность их взаимодействия с образованием диалкилмочевины и, следовательно, ее отсутствие в продукте;
3) как следствие п.п. 1, 2 - достаточно высокий выход и чистоту технических продуктов (выход 85-95%, содержание основного вещества более 98%);
4) простоту и технологичность процесса и возможность максимальной утилизации отходов.

То, что образующаяся в виде органической соли сульфонилмочевина остается в органическом слое, удобно для последующей обработки: промывки водой и раствором кислоты.

Масса после удаления растворителя и обработки спиртом представляет собой легко подвижную суспензию, хорошо фильтруется, технические целевые продукты не имеют окраски и отвечают требованиям Британской и Европейской Фармакопей.

Для лучшего понимания сущности предполагаемого изобретения приводится примеры его конкретной реализации.

Общая методика синтеза:
К раствору 0.01 моль тетралкиламмониевой соли арилсульфонамида, например, тетрабутилаамониевой соли амидов (III, IV), в 50-60 мл хлористого метилена (хлороформа, дихлорэтана, ацетона, ацетонитрила, ДМФФ и т.п.) приливают 1.5 мл (0.012 моль) изоцианата (циклогексилизоцианата), выдерживают 15 мин и проверяют полноту превращения исходного сульфонамида (ТСХ); в случае необходимости выдержку увеличивают до 30 мин.

а. При работе в не смешивающемся с водой растворителе реакционную массу промывают водой (2х100 мл) и 1 н. соляной кислотой (2х50 мл), растворитель отгоняют практически нацело (его вводят в рецикл без дополнительной очистки), остаток - вязкую стекловидную массу, обрабатывают 25 мл спирта (pH спиртовой части должен быть менее 4, в случае необходимости - добавляют кислоту), образовавшуюся суспензию охлаждают до 0-5^oC, выдерживают при этой температуре 2 ч, отфильтровывают, осадок на фильтре промывают охлажденным спиртом и сушат при 50^oC. Маточный и промывной спирт после перегонки используют в обороте.

б. При работе в растворителях, смешивающихся с водой (ацетон, ДМФА и т. п.), растворитель отгоняют, остаток растворяют в метаноле (этаноле), раствор обрабатывают активированным углем, уголь отфильтровывают, фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH 3-4, выпавший продукт отфильтровывают, промывают водой и спиртом и сушат до постоянного веса при 50^oC.

Аналогично осуществляли синтез и обработку реакции при варьировании параметров и реагентов; результаты приведены в таблице.

Состав и структура полученных соединений подтверждена их аналитическими и спектральными данными и совпадением температуры плавления полученных образцов с литературными данными.

Опыты 1, 2 характеризуют температурный режим; серия опытов 3-5 - статистический разброс выхода при масштабировании синтеза; оп. 6, 8 - синтез глипизида; оп. 7-11 - варьирование растворителя оп. 12-14 - влияние смены органического катиона.

В условиях оп. 2 синтезированы аналоги глибурида: 1-{4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил] фенилсульфонил} -3-(циклопентен- 2-ил)мочевина т.пл. 188-189^oC (из метанола), выход 87%; 1-{4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил] фенилсульфонил} -3-(циклогептен- 2-ил)мочевина, т.пл. 142-144^oC (из метанола), выход 90%; 1-{4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил]фенилсульфонил}-3-(4- метилциклогексил)мочевина т.пл. 189-190^oC (из метанола), выход 89%; 1-{ 4-[2-(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил]фенилсульфонил}-3- циклогептилмочевина, т.пл. 164-166^oC (из метанола), выход 85%.

Источники информации
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Изд. 13. Харьков: Торсинг, 1998. Т. 2. С. 23.

2. Черных В. П.//Хим.-Фарм.Ж. 1978. Т. 12. N 8. С. 13-20. Gerich J.E., Engl N. //J. Med. 1989. Vol. 321. P. 1231-1245. Липсон В.В., Полторак В.В., Горбенко Н.И.//Хим.-Фарм.Ж. 1997. Т. 31. N 11. С. 5-9.

3. Almuer W. et al. //Arzneim. Forsch. 1966. Bd 16. N 12. S. 1640-1642. Ambrogi V. et al.//Ibid. 1971. Db 21. N 2. S. 200-204.

4. Challinor-Rogers J/L/ et al.//J.Pharmacol. Exp. Ther. 1995. Vol. 273. N 2. P. 778-786.

5. Neth. Appl. 6.610.580 (1965).//C.A 1968. Vol. 68. 12733h. - Прототип.

6. Ger. (East) DD. 204,915. 1983.

7. Can. 889,876. 1972; Rom. 67.851. 1980, 67,848. 1983; Ger. (East) DD. 248,115. 1987.

Описывается способ получения арилсульфонилмочевины, в том числе глибурида-1-{ 4-[2(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил] фенилсульфонил}-3-циклогексилмочевины, и глипизида-1-{4-[2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)этил]фенилсульфонил} -3-циклогексилмочевины, при взаимодействии соответствующих арилсульфонамидов с изоцианатами с последующим выделением целевых продуктов обычными способами, отличающийся тем, что арилсульфонамид вводят в реакцию в виде его органической соли в апротонном органическом растворителе, в том числе в растворителе, не смешивающемся с водой. Технический результат - упрощение процесса, увеличение чистоты и выхода целевого продукта. 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

1. Способ получения арилсульфонилмочевин, в том числе глибурида - 1 - { 4-[2(2-метокси-5-хлорбензамидо)этил]фенилсульфонил}-3-циклогексилмочевины, и глипизида - 1-{4-[2-(5-метилпиразин-2-карбоксамидо)этил]фенилсульфонил}-3-циклогексилмочевины, при взаимодействии соответствующих арилсульфонамидов с изоцианатами с последующим выделением целевых продуктов обычными способами, отличающийся тем, что арилсульфонамид вводят в реакцию в виде его органической соли в апротонном органическом растворителе, в том числе в растворителе, не смешивающемся с водой. 2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического катиона соли арилсульфонамида применяют высоко липофильные четвертичные катионы аммония, например катион тетрабутиламмония. 3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс выполняют при комнатной температуре. 4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что при использовании не смешивающегося с водой растворителя промывку целевого продукта проводят без выделения его из реакционной массы с последующей отгонкой растворителя и возвращением его в цикл.