СРЕДСТВО ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ХИМИЧЕСКИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ Российский патент 2002 года по МПК A61K35/60 A61K31/455 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии и может быть использовано в качестве средства для снижения токсичности химико-фармацевтических лекарственных препаратов.

Поиск по совершенствованию и разработке биологически активных субстанции для эффективной иммунопрофилактики, химиопрофилактики и лечения бактериальных хронических инфекций человека и животных, особенно туберкулеза, является в настоящее время одной из актуальных проблем медицины и ветеринарии, в связи с чем препараты ДНК могут оказаться весьма перспективными при совместном использовании их с новыми химиопрепаратами.

Известно применение экстракта плодов можжевельника в качестве средства для снижения токсичности химико-фармацевтических лекарственных препаратов (С. Я. Соколов и И. П. Замотаев. Лекарственные растения. - М., 1993. - С. 140-141). Антитоксические свойства экстракта плодов можжевельника обусловлены содержанием органических кислот (яблочной, уксусной и муравьинной), а также наличием эфирного масла терпениола. Экстракт плодов можжевельника усиливает двигательную активность желудочно-кишечного тракта организма, способствуя тем самым выведению из него токсических веществ.

Однако длительное введение экстракта плодов можжевельника в организм оказывает токсический эффект, вызывая раздражение почечной паренхимы.

Препарат противопоказан при острых заболеваниях почек, не назначается на длительное время.

Известно применение янтарной кислоты в дозе 100-200 мг в сутки в качестве средства для снижения токсичности высоких доз таких препаратов, как витамин D₂ (Патент РФ 2125449, МПК А 61 К 31/19, опубл. 27.01.99 г.).

Известно также применение витаминов А или Е в качестве средства для снижения токсичности высоких доз препаратов витамина D₂ (Melz A.L. et. al. // J. Nutrition. - 1986. - Vol. 115.- p.929-935).

Однако вышеприведенные аналоги сами обладают высоким токсическим действием.

Известно применение маннита в виде раствора в физиологически переносимой жидкости в качестве средства для защиты почек от токсического действия химико-фармацевтического препарата цитостатического действия при химиотерапии (C. Skrezek, H. Bertermann, F.-P. Schulz und B. Konig. - NAG-Ein sensitiver Marker fur Nierenfunktionsstorungen // J. Urologe [A], 1990, 29, p.27-31).

Однако маннит обладает низким защитным антитоксическим действием.

Известно применение смеси нейтральных L-аминокислот, г/л: L-глицин 9-11; L-аланин 12-17; L-серин 10-18; L-треонин 2-5; L-валин 5-10; L-лейцин 6-10; L-изолейцин 2-4; L-пролин 6-12 в качестве средства для внутривенного введения для защиты почек от токсического действия цитостатических препаратов (Патент РФ 2077883, МПК А 61 К 31/195, опубл. 27.04.97 г.). Предлагаемая смесь нейтральных L-аминокислот необратимо блокирует активацию системы автофагии в почечной клетке, что предотвращает наступление нефротоксического эффекта при приеме цитостатических препаратов.

Однако вышеприведенный препарат-аналог (смесь нейтральных L-аминокислот) сам обладает токсическим действием, требует строгой дозировки и не рекомендуется для длительного применения.

Наиболее близким техническим решением (прототипом) является применение естественного метаболитного препарата литонит в качестве средства для снижения токсичности гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида) при введении его в организм для лечения туберкулеза легких (Авторское свидетельство СССР 1782594, МПК А 61 К 31/185, опубл. 23.12.92 г.). Литонит - лития никотинат представляет собой 20%-ный раствор для инъекций, зарегистрированный в государственном реестре лекарственных средств Российской Федерации под номером 90/111/2.

Однако литонит (лития никотинат) требует строгой дозировки и не рекомендуется для длительного применения.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение спектра средств, снижающих токсичность химико-фармацевтических лекарственных препаратов, в частности гидразида изоникотиновой кислоты (изониазида), или ниазона при введении его в организм для лечения туберкулеза.

Указанная задача решается применением натриевой соли ДНК из молок рыб в качестве средства для снижения токсичности химически синтезированного противотуберкулезного лекарственного препарата.

Молоки рыб являются дешевым и доступным сырьем для получения натриевой соли ДНК.

Натриевую соль ДНК из молок рыб получают в соответствии с описанием к патенту РФ 2072855 (МПК А 61 К 35/60, опубл. 10.02.97 г.). Данная технология включает гомогенизацию сырья в растворе хлористого натрия, обработку гомогената раствором натриевой соли ЭДТА до конечной концентрации в реакционной смеси 3-30 мМ, инкубацию гомогената в присутствии протеолитического фермента при 20-40^oС, добавление в субстанцию хлористого натрия до конечной концентрации 20-100 г/л в реакционной смеси с последующим отделением и очисткой целевого продукта.

Экспериментальные исследования на животных показывают, что натриевая соль ДНК из молок рыб снижает токсичность таких химически синтезированных лекарственных препаратов, как гидразид изоникотиновой кислоты (изониазид), или ниазон.

Кроме того, данный препарат обладает иммуномодулирующей активностью, является сильным адаптогеном и повышает сопротивляемость организма.

О возможных механизмах действия натриевой соли ДНК в организме.

Из источников научно-технической информации известна иммуномодулирующая активность препаратов ДНК [1, 2, 3], которые способствуют индукции интерферона в организме.

При попадании внутрь организма, например при инъекциях, натриевая соль ДНК из молок рыб распадается под влиянием эндонуклеаз на отдельные комплексы: олигодезоксирибонуклеотиды и дезоксинуклеотиды.

Хронические инфекции, в частности туберкулез, истощают нуклеотидный баланс в организме. Экзогенная ДНК обеспечивает восстановление баланса дезоксинуклеотидов в организме, что способствует снижению общего токсикоза организма. Таким образом, при одновременном введении в организм (в виде инъекций) лекарственных препаратов, обладающих токсическим действием, например гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид), или ниазона, и натриевой соли ДНК из молок рыб обеспечивается снижение токсического действия указанных лекарственных препаратов.

Пример. Применение натриевой соли ДНК из молок рыб в качестве средства для снижения токсичности химически синтезированного противотуберкулезного лекарственного препарата ниазон.

Для подтверждения антитоксических свойств заявляемого препарата натриевой соли ДНК из молок рыб использовался композиционный химический препарата ниазон с пролонгированным действием, в состав которого входит изониазид, метилцеллюлоза (пролонгатор) и метиловый эфир параоксибензойной кислоты (консервант). Препарат ниазон, как и все химические препараты, обладает токсическими свойствами. Острую токсичность ниазона определяли по показателям ЛД₀ (минимально переносимой пороговой дозы препарата, при которой нет гибели животных) и ЛД₅₀ (дозы препарата, вызывающей смерть 50% подопытных животных). Опыты были проведены на 48 беспородных белых мышах-самцах массой 18,0-20,0 г, разделенных на 6 групп по 8 голов в каждой. Препарат вводили однократно подкожно в возрастающих дозах. Наблюдение за подопытными мышами вели в течение 10 дней.

Изучение острой токсичности препарата ниазон на белых мышах при подкожном введении показало, что ЛД₀ - 300 мг/кг, ЛД₁₆ - 350 мг/кг, ЛД₅₀ - 796 мг/кг, ЛД₈₄ - 1060 мг/кг, ЛД₁₀₀ - 1200 мг/кг.

При комбинированном применении ниазона с ДНК из молок лососевых рыб внутримышечно в дозе 25 мг/кг те же параметры токсичности существенно изменились: ЛД₀ - 340 мг/кг, ЛД₁₆ - 396 мг/кг, ЛД₅₀ - 926 мг/кг, ЛД₈₄ - 1108 мг/кг, ЛД₁₀₀ - 1397 мг/кг.

Результаты опытов доказывают, что при совместном применении ДНК из молок лососевых рыб с бактериостатическим препаратом ниазоном токсическое действие последнего значительно снижается.

Таким образом, при совместном применении ДНК-препаратов с бактериостатическими препаратами можно существенно уменьшить частоту побочных реакций и развития лекарственной устойчивости возбудителя туберкулеза.

Источники научно-технической информации
1. Родионов С.Ю., Пляскин К.П., Попов И.Л., Татьков С.И., Пак Н.А., Вайнберг Ю. П. Препараты ДНК в химиотерапии опухолевых заболеваний // Тезисы докладов Всероссийской конференции "Опухоли висцеральных локализаций: ранняя диагностика, профилактика, лечение". - Томск, 1995. - С.192-193.

2. Аликин Ю.С. Стимуляторы неспецифической резистентности на основе РНК для ветеринарной медицины // Дис. докт. биологических наук. - Новосибирск, 1998. - 314 с.

3. Хаитов P.M., Земсков А.М., Земсков В.М. Диснуклеотидоз и иммунологические растройства // Иммунология. - 1996. 3. - С. 7-10.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии. Применяют натриевую соль ДНК из молок рыб в качестве средства для снижения токсичности химически синтезированного лекарственного препарата изониазида или ниазона при введении его в организм для профилактики или лечения туберкулеза. Технический результат: изобретение расширяет спектр средств, снижающих токсичность химико-фармацевтических лекарственных препаратов.

Применение натриевой соли ДНК из молок рыб в качестве средства для снижения токсичности химически синтезированных противотуберкулезных лекарственных препаратов.