мидоэтансульфонилхлорида, 4,02 г гидрохлорида норм-пропиламина, 120 мл метиленхлорида и -21 мл насыщенного раствора карбоната калия. При рекристаллизации из 90% этанола и этилацетата получают 4,87 г супьфонамида, т.пл. 112-114°С. Вычислено,%: С 52,7; H-5,4;N 9, 5 10,8, S3 045Найдено,%: С 52,9; Н 5,4;N 9,5 S 10,8, П р и м е р 6. 2-фтапимидоэтансульфонизопропиламид. К 21 мл насыщенного раствора кар боната калия прибавляют 45 мл метиленхлорида и 2,48 г изопропиламина. Растворяют 8,22 г 2-фталимидоэтансульфонилхлорида в 45 мл метиленхло рида и полученный раствор прибавляю к реакционной смеси. При рекристаллизации на этанола получают 8,01 г сульфонамида, т.пл. 137-139°С, выход 90% от теоретического. Вычислено,%: С 52,7; Н 5,4;N 9, S 10,8, C,j Н,в . Найдено,%: С 53,0; Н 5,5; N 9,5 .5 10,9. П р и м е р 7. 2-Фталимидоэтансул фон-норм-бутиламид. К смеси 2,40 г фталимидоэтансуль фонилхлорида и 25 мл метиленхлорида прибавляют 1,00 г норм-бутиламина и сразу после этого при перемешивании 20 мл 2,3 норм, раствора карбовата натрия. После этого смесь пере мешивсцот 10 мин и отделяют органиче кую фазу, которую промывают водой, сушат и выпаривают. При рекристалли зации из циклогехсана получают 1,85 продукта, т.пл. 71-73с. Выход 68% от теоретического. Вычислено, %: С 54,2; Н 5,8; N 9,0; S 10,3, C,18 2°4SНайдено,%: C53,3;H5,8;N 9,1 S 10,3. П р и м е р 8. 2-Фталимидоэтансульфон-трет -бутиламид. 36,1 г 2-фталимидоэтансульфоиилхлорида в 98,2 мл пиридина охлаждаются до 0-3°С. Прибавляют 4,8 г трет -бутиламина при перемешивании и смесь выдерживают холодной в течени 0,5 ч, а затем при комнатной Tewnep туре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из 300 г льда, 70 МП воды и 130 мл концентрированной соляной кислоты. Отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают водой, сушат и промывают простым эфиром. При рекристаллизации из этилацетата получают 27,5 г сульфонамида, плавящегося при 163-165С. Выход 68% от теоретического. Вычислено,%: С 54,2; Н 5,8;N 9,0; 5 10,3, Cl4«ie VНайдено,%: С 54,2; Н 5,9; N 9,1; S 10,3. П р и м е р 9. 2-Фталимидоэтансульфонпирролидид. Примерно половину от 6,48 г 2-фталимидоэтансульфонилхлорида прибавляют к смеси, состоящей из 40 мл оцетонитрила и 2,1 мл пирролидина, при этом температура повышается до 42°С. Прибавляют еще 2,1 мл пирролидина и температура пбвьлшается до 48с. Добавляют оставшийся 2-фталимидоэтансульфонилхлорид. Когда реакция становится замедленной, смесь кипятят при дефлегмировании в течение 2,5 ч, после чего ее охлаждают и фильтруют. Добавляют воду и отфильтровывают образовавшийся осадок.При рекристаллизации из этилацетата получают 2,97 г амида,плавящегося при 176-178°С.Выход 39% от теоретического. Вычислено,%: С 54,5; Н 5,2;N 9,1; 5 10,4, . Найдено,%: С 54,4; Н 5,2; N 9,1; 5 10,4. Противоконвульсивное действие соединений изучено на трех типах экспериментальной эпилепсии. Конвульсии вызваны у ышей подкожным введением пентилентетразола или стрихнина или электрической стимуляцией током 50 мА. Несколько соединений защищают против конвульсий во всех трех тестах как после орального, так и после интраперитонсшьного ввода. ЕД5,/доза, эффектная для 50% обработанных животных колеблется в интервале от 103 мг/кг до 300 мг/кг (табл.1). Седативный эффект не наблюдается.,, В табл.1 представлен противоэпилептический скрипинг.
Соединение
Таблица 1
Противоконвульсивная активность
мг/кг
и.п.
МЕТ
STP
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД7 НЫХ ТАУРИНА общей формулы где R - водород; R-, метил, этил, н-пропил, изопропил, н -бутил или R вместе с атомом азота образуют радикал О о т Л и ч а ю щ и и с я тем, что фталимидоэтансульфонилхлорид подвергают -взаимодействию с амином общей (Л формулы HNR(2 R И Rg - имеют указанные знагде чения, или с пирролидоном в среде органического растворителя при в присутствии основания. QD СО СХ)
2-Фталимидоэтансульфонамид
2-Фталимидоэтансульфон-трет-Бутнламид
2-Фталимидоэтансульфонпирролидид
2-Фталимидоэтансульфонацетамид
2-Фталимидоэтансульфонметиламид
2-Фталимидоэтансульфондиметиламид
2-Фталимидоэтансульфон-норм-бутиламид
2-Фталимидоэтансульфонэтиламид
2-Фталимидоэтансульфонизопропиламид
2-Фталимидоэтансульфон-норм-пропиламидПримечание. Для изучения противоаритмического действия соединений использованы изолированное перфузированное сердце крысы, подготовленное по методике Лангендорффа, и изолированное спонтанно сокращающееся предсердие крысы Аритмия вызвана недостаточностью К и акноинитом. Показано четкое противоаритмическое действие (табл. 2 и 3 Некоторые из соединений обладают лучшим действием, чем контрольные соединения : лидокаин-2-(диэтиламино)-М(2,6-диметилфенил ацетамид, хинидин (б-метоксицинхонан-9-6л и пропанолол 1- изопропиламино -3-(1-нафтилокси)2-пропанол. Помимо описанных выше тестов в пробирке используется тест MES - тест с максимальным электрошоком; МЕТ - тест с использованием в качестве порогового конвульсанта метраэола Д-пентилентетразола )f STR - тест с пороговым конвульсантом - стрихнином. в живом организме, т.е. противоаритмическое действие соединений изучается на морских свинках при аритмии/ вызванной вводом Ouabain. Когда MopcKHM свинкам вводят новые соединения, то требуются большие, дозы Ouabkin, чтобы вызвать аритмию (табл. 4J. ПропраМолол, который используют в качестве контрольного соединения в данном тесте, вызывает брадик ардию, которую не вызывают испытуемле вещества. В табл. 2 показано действие испыTyeNfJX соединений на аритмию, вызванную недостаточностью К на перфузированном по Лангендорффу сердце крысы.
2-Фталимидоэтансульфон-норм-пропиламидВ табл. 3 показана способность испытуемЕЯх соединений обеспечивать заЩИТУ ПРОТИВ развития аритмии в спонКонтрольноеХинидин
Пропанолол
Лидокайн
Таблица 2
3 10
+10,3 тайно сокращающемся изолированном . предсердии крысы после введения 2,5 10 М аконитина. Т а б л и ц а 3
В табл 4 показана способиость 60 испытуемлх соединений защищать проПродолжение таблицы 3
тив развития аритмии у морских свинок после инфузии 20 мг/кг/мин. Центральную нервную систему изучали на мышах. Для изучения моторной координации использовали метод вращающегося стержня. Для всех испытуемых соединений доза, при которой 50% животных сбиты с ног стерж-5 нем) всегда выше, чем противоконвульсивная БД gg (доза, предотвращающая конвульсии у 50% животных). Хотя в этих тестах не может наблюдаться седативное действие, сон, вызван-Ю ный гексабаритуратом, продолжительнее у мышей после введения им испытуемых соединений, которые, как было обнаружено, обладают противоконвульсивным действием. 2-Фталимидоэтан- 5 сульфонилацетамид, который обладает противоаритмическим, но не противоконвульсивным действием, не продливает время сна. Метод горячей пластины не обнаруживает какого-либо обезболивающего воздействия на мышей. Испыт емые соединения не обладают ни диуретическим (мочегонным воздействием на неанастезированных крыс, ни каким-либо воздействием на циркуляцию крови у анастезированных уретаном крыс с нормальным давлением. Было найдено, что соединения являются нетоксичными: мьшей при оральном введении составляет 2 г/кг.
