Пиперидиламид 3,5-дибром-4-аминобензолсульфонилсукцинаминовой кислоты, проявляющий нейролептическое и мочегонное действие Советский патент 1993 года по МПК C07D211/06 C07C311/51 A61K31/635 

Изобретение относится к области синтеза биологически активных химических соединений, конкретно - к новому пиперидиламиду 3,5-дибром-4-аминобензолсульфонилсукци- наминовой кислоты формулы (I):

S -S02NHCO(CH 2CCr-NQ (П Вг

который проявляет нейролептическую и диуретическую активность. Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения его в качестве нейролептического средства с диуретическим эффектом. Целью изобретения является создание более эффективного и менее токсичного по сравнению с приведенным аналогом препарата, обладающего комплексным фармакологическим эффектом: нейролептической и диуретической активностью. Поставленная

00

ю

4 (А

ю о

цель достигается новым соединением формулы (I).

Соединение формулы (I) получают в результате взаимодействия Ы-{3,5-дибром-4- аминобензолсульфо)пирролидиндиона-2,5 (IV) и пиперидина (V) в соотношении 1:1,5 в среде изопропилового спирта по схеме:

(IV)Н (V)

Выход целевого продукта составляет 85% Это бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в спирте при нагревании и в других органических растворителях.

Строение соединения (I) подтверждено данными элементного анализа и ИК-спект- ров.

Пример. Пиперидиламид 3,5-дибром- 4- аминобензолсульфонилсукцинаминовой кислоты (I). К взвеси 3,71 г (0,04 моль) N-{3,5- дибром-4- аминобензолсульфо)-пирроли- диндиона-2,5 в изопропиловом спирте прибавляют 1 мл (0,015 моль) пиперидина. Нагревают до полного растворения осадка при постоянном помешивании. Оставляют на 24 часа. Затем разбавляют водой в соотношении 1:3 и подкисляют хлороводородной кислотой до рН 1,0. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат. Выход 3,49 г (85%). Кристаллизуют из этанола. Иглы с т.пл. 192-4°С. Брутто-формула: Ci5HigB2N304S, М.м. 496,8.

Найдено, %: С 36,27; Н 3,78; N 8,44; S 6,40.

Вычислено, %: С 36,23; Н 3,82; N 8,45; S 6,44.

ИК-спектры. (см ): 3085 (v N-H); 2940- 2875 (v CHaSris2); 1730-1615 (v c-o); 1335- 1145(vaS1sso2);680(C-Brj.

Нейролептическую активность заявляемого соединения (I) исследовали на крысах обоего пола линии Вистар массой 150-190 г. Подопытных животных делили на 5 групп (по 7 крыс в каждой). Крысам 1-й группы внутрибрюшинно вводили этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг (контроль). Продолжитель- ность наркотического сна этой группы крыс принимали за 100%.

Изучаемое соединение (I), аминазин и соединения (II) и (III) вводили внутрибрюшинно. Экспериментально было установлено, что эффективная доза для соединения (I) составляет 25 мг/кг. Увеличение или уменьшение дозы приводит к понижению активности.

5

ю

15

20

25

4550

30

35

40

55

Эталоном сравнения служил аминазин, который вводили животным 5 группы в дозе 5 мг/кг, а спустя 30 мин этаминал-натрий в дозе 30 мг/кг.

О продолжительности действия этами- нал-натриевого сна судили по времени, в течение которого животное находилось о боковом положении, т.е. с момента утраты рефлекса переворачивания.

Результаты изучения нейролептической активности представлены в табл.1. Из данных табл.1 видно, что заявляемое соединение (I) превосходит по нейролептической активности аминазин на 91,5%, а структурные аналоги (-11) и (III) на 69,1% и на 91,8% соответственно.

Изучение диуретической активности проводили на белых крысах-самцах линии Вистар, массой 140-180 г по методу Е.Б. Берхина.

Контролем определения диуретической активности служили интактные белые крысы-самцы, которым вводили водную нагрузку в объеме 5% массы тела. Количество выделившейся мочи данной группы животных принимали за 100%. Опытным группам вводили водную нагрузку в том же объеме вместе с заявляемым веществом. Полученные данные представлены в табл.2. Как видно из табл.2, соединение (I) по диуретической активности превосходит гипотиазид на 64%. Следует отметить, что структурные аналоги диуретической активностью не обладают. Острую токсичность заявляемого соединения определяли на интактных серых мышах обоего пола массой 18-24 г. Все соединения (I,II,III), аминазин и гипотиазид вводили внутрибрюшинно. Результаты полученных данных обрабатывали по методу Кербера. ЛДго соединений указаны в табл.3.

Острая токсичность нового соединения (I) меньше, чем у аминазина и гипотиазида в 10,68 и 7,36 раз соответственно. Заявляемое соединение (I) менее токсично своих структурных аналогов (II) и (III) в 3,63 и 1,17 раз соответственно.

Таким образом, заявляемое соединение (I) по фармакологической активности и безвредности значительно превосходит применяющиеся препараты аминазин и гипотиазид, а также соединения сравнения (II) и (III), и может быть рекомендовано для создания высокоэффективного нейролептического препарата с диуретическим эффектом.

Формула изобретения Пиперидиламид 3,5-дибром-4-аминобензолсульфонилсукцинаминовой кислоты

формулы

HzN- -S02NHCO(CH2)2CONQ Вг

проявляющий нейролептическое и мочегонное действие.

Использование изобретения: в качестве нейролептического и мочегонного вещества в медицине. Сущность изобретения: пипе- ридиламидЗ,5-дибром-4-аминобензолсульфо- нилсунцинаминовой кислоты формулы ЗЬВге- 4-NH2 C6H2-S02NHCO(CH2)2COU(CH2)4CH2. Выход 85%. БФ С15НюВг2№04, Т.пл. 192- 194°С, ЛДю 545 мг/кг. Реагент 1: М-(3,5-диб- ром-4-аминобензолсульфо)пирролидинди- он-2,5. Реагент 2: пиперидин Условия реакции: в среде изопропилового спирта при молярном соотношении реагента 1 и реагента 2, равном 1:1,5. 3 табл. Ё

Влияние пиперидиламида 3,5-дибром-4- аминобензолсульфонилсукцинаминовой кислоты на продолжительность этаминал-натриевого сна белых крыс

Результаты изучения диуретической активности пиперидиламида 3,5-дибром-4-аминобензолсульфонилсукцинаминовой кислоты

Примечание: Объем мочи, выделенной контрольной группой крыс, принят за 100%.

Таблица 3

Острая токсичность пиперидиламида 3,5-дибром-4-аминобензолсульфонил- сукцинаминовой кислоты (I), структурных аналогов, аминазина и гипотиазида

Таблица 1

Таблица 2