СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА Российский патент 1997 года по МПК A61N5/10 

Изобретение относится к области клинической онкологии, в частности, к лучевому лечению рака пищевода расщепленным ускоренно фракционированным курсом.

Известен способ лечения рака пищевода, при котором дистанционную гамма-терапию подводили ежедневно в очаговой дозе 2-2,2 Гр, разделенной на две равные фракции с интервалом 4-5 час. 5 дней в неделю, до суммарной дозы 51-70 ГР (в среднем 54 Гр) (1,2). Авторы добились недостоверного уменьшения частоты и выраженности Острых лучевых реакций, но при этом общая продолжительность лучевого лечения не отличалась от таковой при обычном фракционировании дозы, а результаты выживаемости достоверно не превысили получаемые при общепринятом варианте облучения.

Известен способ лучевой терапии рака пищевода (3), когда суммарную очаговую дозу 50,1 Гр подводят за две недели, облучая больных ежедневно три раза в день с минимальным интервалом 4 час. разовой дозой 1,67 Гр, 5 дней в неделю. Непосредственные результаты были несколько хуже, чем в группе контроля, леченной обычным фракционированием до 70 Гр, а показатели двух- и трехлетней выживаемости обнаружили тенденции к улучшению. Наряду с этим, осуществление ежедневного трехразового облучения в клинике сопряжено с рядом организационных трудностей. Кроме того, эффективность способа, в силу его очень малой продолжительности драматично связывается с интенсивностью процессов реоксигенации в облученной опухоли, которые в ряде солидных опухолей из-за редуцированного кровотока могут протекать относительно медленно (4). Здесь необходима оценка эффективности лечения местнораспространенных опухолей (где высока доля плохо кровоснабжаемых гипоксических клеток и в основном замедленны процессы реоксигенации) и статистические данные о большем количестве пролеченных больных.

В качестве прототипа взят способ лучевого лечения рака пищевода (5), при котором дистанционная гамма-терапия проводилась следующим образом: первые три сеанса облучения разовой дозой 4 Гр ежедневно, затем по 1,5 Гр два раза в сутки с интервалом 4 и 20 час. до 39 Гр, после этого следовал 14-дневный перерыв. Вторую половину курса продолжали по 1,5 Гр два раза в день до суммарной дозы 60 Гр.

Однако указанный способ имеет следующие относительные недостатки.

1) Применяют укрупненные фракции в начале курса, что может привести к возрастанию частоты и выраженности поздних лучевых реакций в медленно реагирующих тканях (6), о которых авторы не упоминают.

2) Немотивированно длительный перерыв в курсе облучения ведет к увеличению суммарной продолжительности лечения до 6 недель. Это может привести к возрастанию частоты местных рецидивов за счет ускоренной репопуляции клоногенов опухоли (7).

3) Непосредственная эффективность лучевого лечения немногим лучше, чем при мелком фракционировании в группе контроля (частота полной и выраженной регрессии 57% и 49% соответственно), а средняя продолжительность жизни и 2-летняя выживаемость от таковых в контрольной группе не отличаются (12 месяцев и 24% против 11 месяцев и 20% соответственно).

Задача предложенного способа лечения состоит в улучшении непосредственных результатов лечения, снижении частоты местных рецидивов, сокращении суммарной продолжительности лечения, уменьшении частоты и выраженности поздних лучевых повреждений.

Поставленная задача реализуется тем, что курс лечения больным раком пищевода проводят за 4,5 недели, подводя суммарную дозу разовыми фракциями по 1,7 Гр, с перерывом в одну неделю после двух недель лечения.

Теоретическое обоснование способа основано на радиобиологических и клинических предпосылках. Клинические исследования в области лечения плоскоклеточного рака показывают, что эффективность лучевого лечения прямо связана с продолжительностью курса облучения, и закономерно снижается при его протрагировании, для биологически равноценных суммарных доз (8).

Полагают (9), что повышение радиорезистентности связано с ускоренной репопуляцией клоногенных клеток опухоли (за счет которых идет прирост ее массы) во время курса облучения. Этот механизм доказан исследованиями in vitro (10,11).

Клинически ускоренная репопуляция проявляется после 4-й недели облучения внезапным увеличением скорости деления клоногенов в 10 раз (12). Имеются сведения о том, что ускоренная репопуляция клоногенов процесс универсальный и имеет место также в острореагирующих тканях, например, в эпителии, но эффективная репопуляция во время ускоренной фазы в эпителии происходит быстрее, чем в среднем при плоскоклеточном раке. У больных это ускорение может произойти на 3-й или 4-й неделе лучевого лечения (13).

Клиническое использование предложенного способа лучевого лечения рака пищевода направлено на использование этого терапевтического интервала. Целесообразно закончить курс облучения до начала ускоренной репопуляции в опухоли, т. е. на 5-й неделе лечения. В то же время резкое сокращение продолжительности курса вряд ли оправдано в связи с замедленностью процессов реоксигенации в больших опухолях с большой долей гипоксических клеток (4), каковым и является в большинстве случаев плоскоклеточный рак пищевода, и это может послужить причиной возрастания радиорезистентности опухоли.

Возможно уменьшение продолжительности курса путем укрупнения разовой дозы при ежедневном однократном фракционировании, но оно не целесообразно из-за возрастания частоты поздних лучевых повреждений (6).

Поэтому для достижения поставленной цели использовано ускоренное фракционирование дозы лучевой терапии, т.е. облучение дважды в день мелкой фракционной разовой дозой, не превышающей традиционную. За интервал 4 часа между двумя дневными сеансами полностью восстанавливаются сублетальные поражения в облученных позднореагирующих тканях, составляющие большую часть повреждений в этих тканях после лучевого удара.

В то же время, в хорошо оксигенированных областях опухоли (богатых клоногенами) и нормальном эпителии количество сублетальных повреждений относительно невелико, большая часть клеток, поврежденных лучевым ударом, погибает (14). В гипоксических зонах опухоли сублетальных повреждений возникает больше, но восстанавливаются они медленнее, чем в позднореагирующих нормальных тканях, и могут превращаться в летальные после второго лучевого удара (15).

Поскольку после однократного облучения, доля выживших клеток в нормальном эпителии, как и в опухоли, мала, скорость развития острых лучевых реакций увеличивается в связи с большим, чем обычно, приростом доли погибших клеток. Поэтому после двух недель облучения, к предполагаемому началу ускоренной репопуляции в нормальном эпителии (13) (но до старта этого процесса в опухоли), делали профилактический 1-недельный перерыв.

Способ осуществляют следующим образом.

Больных раком пищевода облучают дважды в день разовой дозой 1,7 Гр с интервалом между фракциями 4-6 часов, 5 дней в неделю. После двух недель лечения для профилактики острых лучевых реакций делают 1-недельный перерыв, затем облучение в таком же режиме продолжают до суммарной дозы 57,8 Гр, что по биологической эффективности равноценно 70 Гр обычным (мелким) фракционированием. Общая продолжительность курса облучения составляет 4,5 недели.

Предложенным способом последовательно пролечено 17 больных местнораспространенным раком пищевода с 03.1992 г. Среди них было 14 больных с 3 ст. 3 с 2 ст. У 15 больных был плоскоклеточный рак с разной степенью дифференцировки, у остальных больных опухоль морфологически представляла собой железистоплоскоклеточный рак и аденокарциному.

Лучевая терапия, после морфологической верификации и исключения отдаленного распространения процесса, проводилась на гамма-терапевтических установках РОКУС-М в статическом и подвижном режимах. Все больные получили запланированную дозу облучения. Полная рентгенологическая регрессия опухоли зарегистрирована у 11 больных (64%), частичная (уменьшение размеров опухоли более чем на 50% ) у 5 больных ( 30% ), У одной больной опухоль в пищеводе после облучения не уменьшилась в размерах. В настоящее время признаков прогрессирования рака ни у одного из наблюдаемых не определяется.

Пример 1: больной Д. 69 лет, находился в АООД с 13.05.92. по 02.07.92. с Дз: Рак средней трети пищевода T3NXM0, 3 ст. гистологически - малодифференцированный плоскоклеточный рак. Сопутствующие заболевания: ИБС. Нарушение ритма по типу трепетания предсердий. Хр. гепатит вне обострения.

При поступлении жаловался на боли за грудиной, затрудненное прохождение по пищеводу твердой и полужидкой пищи. Рентгенологически в средней трети пищевода определялась опухоль преимущественно инфильтративного характера, охватывающая все стенки на протяжении 7 см.

После исключения отдаленного распространения заболевания, 01.06. начат курс дистанционной гамма-терапии способом ускоренного фракционирования на аппарате РОКУС-М до Дс=57,8 Гр. Облучение закончено 01.07. Осложнений, выраженных лучевых реакций не было. Рентгенологически по окончании курса опухоль в пищеводе не определялась. При последней проверке в 10.92. данных за пролонгирование процесса нет.

Пример 2: Больной Н. 49 лет, находился в АООД с 19.05.92. по 03.07.92. с Дз: Рак средней трети пищевода T3NXM0 3 ст. гистологически плоскоклеточный ороговевающий рак.

При поступлении предъявлял жалобы на дисфагию грубой пищей, боли в пищеводе. Рентгенологически в средней трети пищевода определялся опухолевый процесс в виде охватывающего все стенки блюдцеобразного дефекта наполнения протяженностью 9 см.

После исключения отдаленных метастазов, на фоне общеукрепляющего лечения с 03.06. по 03.07. проведен курс дистанционной гамма-терапии ускоренным фракционированием (по 1,7 Гр x 2/д. x 5/нед.) до 57,8 Гр с перерывом в одну неделю после Дс=34 Гр. Осложнений, лучевых реакций не было. Рентгенологически в конце курса опухоль в пищеводе не определялась. При последнем контроле 09.92. данных за пролонгирование нет.

Таким образом, положительный эффект предложенного способа предположительно состоит в следующем.

1. Улучшаются непосредственные результаты лечения. Полная регрессия опухоли зарегистрирована у 64% пролеченных больных.

2. Уменьшается количество рецидивов и возобновления роста опухоли в зоне облучения, что связано с возрастанием непосредственной эффективности лучевой терапии (16, 17).

Изобретение относится к медицине, а именно - к онкологии и может быть использовано при лечении рака пищевода. Сущность способа состоит в облучении больных дважды в день по определенной схеме до суммарной дозы 57,8 Гр., общая продолжительность курса составляет 4,5 недели. Способ позволяет снизить частоту местных рецидивов, сократить общую продолжительность лечения, уменьшить частоту и выраженность лучевых повреждений.

Способ лечения рака пищевода, включающий облучение больных до радикальной дозы ежедневным двухразовым фракционированием дозы с разделением курса на два этапа, отличающийся тем, что курс лечения проводят за 4,5 недели, подводя суммарную дозу разовыми фракциями по 1,7 Гр с перерывом в одну неделю после двух недель лечения.