Способ получения производных ацилуреидотиазола Советский патент 1992 года по МПК C07D417/12 A61K31/425 C07D417/12 C07D233/32 C07D277/46 C07D417/12 C07D241/08 C07D277/46 

Изобретение относится к способам получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных ацилуреидотиазола, которые обладают противовоспалительной активностью и могут быть применены в медицине.

Известны производные тиазола, замещенные в положении 2 свободной или аци- лированной аминогруппой и содержащие в положении 4 остаток уксусной, глиоксило- вой или (метоксиимино) уксусной кислоты, или их сложных зфирбв.

Эти соединения являются полупродуктами в синтезе антибиотиков пенициллино- вого и цефалоспоринового ряда, а также

сами проявляют иммуномодулирующее действие или ингибирующее слипание тромбоцитов действие.

Цель изобретения - получение новых производных тиазола, а именно ацилуреи- дотиазолов, обладающих противовоспалительной активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения ацилуреидоти- азолов общей формулы

VI

Ю

g

О О

ы

R.-CONH-A 1 Ji-Jl-xtf- -X-cooRj

(I)

где Ri - группа формулы

О

в С

оо гнгХ

R-NpfJ- ИЛИСгГ

нгс-снг нгс-сн7

где R - водород или метилсульфонил; Ra - водород или низший алкил X - группа формулы

N

СН5

О

А

-с- или -снг- соединение общей формулы

Y-HN

X- -X-cooz

где X имеет указанные значения;

Y - водород или триметилсилил;

Z - низший алкил или триметилсилил, ацилируют соединением формулы

RiCOCI(III)

где Ri имеет указанные значения.

Ацилирование ведут в неводной среде в присутствии акцептора хлористого водорода при температуре реакционной среды от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя, в котором происходит ацилирование.

В качестве органического растворителя, в котором можно осуществлять процесс ацилирования, используют галогенирован- ный углеводород, как хлористый метилен, хлороформ, тетрахлорметан. сложный эфир низшей жирности кислоты, как этилацетат, или циклический простой эфир, как тетра- ги дрофу ран.

Если для ацилирования используют соединения с формулы (II), где Y и Z являются -51(СНз)з или Y - водород, Z - -51(СНз)з, соединения общей формулы (II) получают из соответствующего соединения при Y и Z - водород, силилированием.

В качестве акцепторов для хлористого водорода используют амины, как триэтила- мин.

Компоненты реакции могут участвовать в процессе ацилирования в эквимолярных количествах. Для повышения выхода конечного продукта и уменьшения расхода соеди- нений общей формулы (И) карбамоилхлориды используют с избытком 0,1-0,3 моль в зависимости от органического растворителя и от условий, в которых происходит процесс. Непрореагировавшие карбамоилхлориды в процессе выделения

10

15

20

25

30

3540

45

50

55

соответствующих производных ацилуреи- дотиазола превращают в нейтральные легко растворимые продукты, что облегчает выделение и очистку конечного продукта,

Ацилирование соединений общей формулы (II) можно осуществлять в широкой области температур от 0°С до температуры кипения соответствующего растворителя в течение 2-28 ч. Низкие температуры замедляют скорость реакции,

Условия, в которых происходит реакция ацилирования, и выделение полученных производных аминотиазолила обеспечивают сохранение син-конфигурации исходного соединения формулы (II), где X -сн

N

СН,

П р и м е р 1. Получение сложного метилового эфира (2-оксо-имидазолидин-1- карбоксамидо)-тиазол-4-ил -2-син-метоксии.- миноуксусной кислоты.

Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие по способу Винтера приведены в табл. 1,

К 60 мл хлористого метилена добавляют 4,3 г (20 ммоль) сложного метилового эфира 2 (2-аминогиазол-4-ил)-2-метоксииминоук- сусной кислоты. Смесь охлаждают до 0-5°С. К ней добавляют 3,3 мл триэтиламина и 3,5 г(24 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазоли- дона-2, Реакционную смесь нагревают 4 ч с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают сначала раствором HCI, затем раствором бикарбоната натрия и наконец водой. Его сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Осаждение происходит благодаря добавлению простого диизопропилового эфира.

Получают 5,7 г конечного продукта.

Вычислено. %: С 40,36; Н 4,00; N 21,40.

CnHi3N505(327,31)

Найдено, %: С 40,38; Н4,П; N21,44.

Н ЯМР-спектр () д . ррт: 3,18, 3,60 (4Н,м., 4СНг и 5СН2); 3,60 (ЗН.с.); 3,85 (ЗН.с., -СООСНз и -М-ОСНз); 7,04 (1 Н,с., Hs); 7,70 (1Н, шир., -2-CONH); 11,10 (1Н, с., шир„ -2-CONH).

ИК-спектр (КВг); 3300; 3180; 1720; 1690; 1525; 1260, 1020.

П р и м е р 2 Получение сложного метилового эфира (4-этил-2,3-диоксо- -пипе- разинкарбоксамидо )-тиазоп-4-ил -2- синметоксииминоуксусной кислоты. Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие приведены в табл. 2. Соединение получают по примеру 1, осуществляя реакцию 4,3г (2 Ом моль) сложного метилового эфира 2 -аминотиазол -4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты 3,6 мл (26 ммоль) триэтиламина и 5,3 г (26 ммоль) 4-этил-2,3-диоксо-1 -пиперазийкар- бонилхлорида. Реакционную смесь после концентрирования в вакууме подают на хроматографическую колонку с силикаге- лем. Элюируют смесью, состоящей из эти- лацетата и тетрагидрофурана. Элюат концентрируют в вакууме.

Выход конечного продукта составляет 5,8г.

Вычислено, %: С 43,86; Н 4,47; N 18,27.

СмНпОеЗ (383,38)

Найдено ,% : С 43,77 ; Н 4,39 ; N 18,31.

Н ЯМР-спектр ()5, ррт: 1,14 (ЗН,т.); 3,36 (2Н,кв., -N-C2H3; 3,45 (2Н,м.); 4,00 (2Н,м., 5СН2 и 6СН2; 3,73 (ЗН.с); 3,85 (ЗН,с., -N-ОСНз и -СООСНз); 6,94 (1Н .с., 5 Н); 11,82 (1 Н, шир. обмен с D20, -2-CONH).

ИК-спектр (КВг), см1 : 3,400; 3,18р: 1730; 1690; 1438; 1525; 1720; 1280; 1038.

П р и м е р 3. Получение (2-оксоими- дазолидин-1-карбоксамидо)-тиазол-4-ил -2 -син-метоксииминоуксусной кислоты

К суспензии 4,0 г (20 ммоль 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксусной кислоты в 30 мл хлороформа добавляют 67 мл (44 ммоль) триэтиламина и 5,6 мл (44 ммоль) триметилхлорсилана. Реакционную смесь нагревают при перемешивании 3 ч с обрат- ным холодильником и после этого фильтруют. К охлажденному до -5°С фильтрату добавляют 2,9 мл (21 ммоль) триэтиламина и 3,1 г (21 ммоль) 1-хлор-карбонилимидазо- лидона-2. Реакционную смесь перемешива- ют 8 ч при комнатной температуре. Фильтруют, добавляют 30 мл воды и перемешивают еще 20 мин. Величину рН смеси доводят до 1,5 и разделяют слои. Концентрат хлороформа промывают сначала раство- ром HCI и затем водой. Сушат с безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме.

Получают 5 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 38,34; Н 3,54; N 22,36.

CioHnNsOs (313,29)

Найдено, %: С 38,39; Н 3,61; N 22,41

Н ЯМР-спектр (DMSO-de)(5 , ppm; 3,26 и 3,72 (4Н,м., 4 СН2 и 5 СН2); 3,72 (ЗН.с., -М-ОСНз); 7,16 (1Н,с., Hs; 7,82 (1Н,с., обмен с 020, -2--CONH); 11,24 (1 Н,с.. шир., обмен

с D20, -2-CONH).

П р и м е р 4.11олучение (4-этил-2,3- диоксо- -пиперазинкарбоксамидо)-тиазол -4-ил -2-син-метоксииминоуксусной кисло- ты.

К суспензии 4,0 г (20 ммоль) 2-(2-амино- тиазол-4-ил)-2-метоксииминоуксус.ной кислоты в 15 мл хлористого метилена

добавляют 4,6 мл (22 ммоль) гексаметилди- силазана. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч и после этого охлаждают до -5°С. К охлажденной смеси добавляют 3,0 мл (22 ммоль) тризтиламина и 4,5 г (22 ммоль) 4- этил-2,3-диоксо- -пиперазинкарбонилхлор- ида. Перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, фильтруют и добавляют 30 мл воды. Гидролизуют 20 мин и затем доводят величину рН до 1,5. Разделяют слои. Органический слой концентрируют в вакууме, и сырой продукт подают на хроматографическую колонку с силикагелем. Элюируют смесью хлороформ тетрагидрофуран 18:12. Элюат концентрируют.

Получают 5,6 г продукта.

Вычислено, %: С 42,28; Н 4,09; N 18.96.

Ci3Hi5N506S (369,38)

Найдено, %: С 42,25; Н 4,12; N 18,77.

Н ЯМР-спектр (DMSO-d6)5 , ppm: 1,17 (ЗН,т.); 3,40 (2Н,кв., -N-C2H5); 3,50 (2Н,м.); 4,08 (2Н,м., 5 СН2 и 6 СН2); 3,72 (ЗН,с.. -N- ОСНз);7,02(1Н ,с., Hs); 11,6(1Н , шир..обмен с D20, -2-CONH).

П р и м е р 5. Получение сложного этилового эфира 2- 2-|2-оксоимидазолидин-1- карбоксам ид о)-тиазол-4-ил -уксус ной кислоты.

Результаты испытаний данного соединения на противовоспалительное действие приведено в табл. 3.

Соединение получают по примеру 1 реакцией 1,9 г (10 ммоль) этил 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-ацетата с 1,6 г (11 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2 в присутствии 1,5 мл (11 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода.

Получают 2,2 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 44,29; Н 4,73; N 18,78.

CnHuN4CMS (208,31)

Найдено, %: С 44,32; Н 4,80: N 18,82.

Н ЯМР-спектр (DMSO-d6)5, ppm: 1,10 (ЗН,т.); 3.9 (2Н,кв., -OC2Hs); 3,47 (2Н,с.. 4СН2); 3,24 и 3,69 (4Н,м., 4СН2 и 5 СН2); 6,67 (1Н,с., Н); 7,75 (1Н,с., шир.); 11,13 (1Н,с.. шир., обмен с D20, -2 -CONH и -2-CONH).

ИК-спектр (КВг), см 1:3295; 3175; 1735; 1720; 1680; 1410; 1425; 1435; 1350; 1250: 1020.

П р и м е р 6. Получение сложного этилового эфира (4-этил-2,3-диоксо- 1-пи- перазинкарбоксамидо)-тиазол-4-ил -уксус - ная кислота.

Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие по методу Винтера приведены в табл. 4.

Соединение получают по примеру 2, подвергая реакции 1,9 г (10 ммоль) этил 2-{2- аминотиазол-4-ил)-ацетата с 2,7 г (13 ммоль) 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонилхл- орида в присутствии 1,8 мл (13 ммоль) триэ- тиламина в качестве акцептора хлористого водорода.

Получают 2,9 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 47,45; Н 5,12, N 15,81.

CuHieN OsS (354,34)

Найдено, %: С 47,48; Н 5,11; N 15,79.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) б , ррт: 1,03 (ЗН,т.); 3,27(2Н,кв„ -N-C2H5); 1,12 (ЗН,т); 3,92 (2Н,кв. -COOCaHs); 3,50 и 3,88 (4Н,м., 5 СНа и 6 СН2); 3,54 (2Н,с. 4-СН2); 6,81 (2Н,с.); 11,28 (IH.c., шир., обмен с D20. -CONH).

ИК-спектр (КВг), см 3390,1710;1680;1520 1410; 1425; 1435; 1350; 1285; 1138.

Пример. Получение 2-{2 -оксоими- дазолидин-1-карбоксамидо)-тиазол-4-ил - уксусной кислоты.

Соединение получают по примеру 3, при силилировании 3,2 г (20 ммоль) 2-{2-ами- нотиазол-4-ил)-уксусной кислоты и 5,6 мл (44 ммоль) триэтилхлорсилана в присутствии 1,6 мл (44 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода и при последующем ацилировании полученного сложного силилового эфира 3,1 г (21 ммоль) 1-хлоркарбонилимидазолидона-2.

Получают 3,9 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 39,00; Н 3,73; N 20,73.

C9HioN4O4S (270,26)

Найдено, %; С 40,01; Н 3,78; N 20,76.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) 5 , ррт: 3,53 (ЗН.с.); 3,28 (2Н,кв); 3,72 (4Н,м.( 4 СН2 и 5-СН2): 6,67 (IH.c., НБ; 7,78 (IH, Вг); 11,13 (IH.c., шир. обмен с D2O, -2 СОМН и -2- CONH).

ПримерВ. Получение (4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинкарбоксамидо)-тиазол- 4-ил -уксусной кислоты.

Соединение получают по примеру 4 си- лилированием 3,2 г (20 ммоль) 2-{2-аминотиа- ЗОЛ-4-йл)-уксусной кислоты, 4,6 мл (22 ммоль) гексаметилдисилазана и последующим ацилированием полученного сложного силилового эфира 4,5 г(22 ммоль) 4-этил-2,3- диоксо-1-пиперазинокарбонилхлорида в присутствии акцептора хлористого водоро- да.

Получают 4,8 конечного продукта.

Вычислено, %: С 44.17; Н 4,32; N 17,7.

Ci2Hi4N40s (326,32)

Найдено, %: С 44,21; Н 4,35; N 17,27.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de)5, ppm: 1,07 (ЗН.т); 3,25 (2Н,кв., -N-CaHs); 3,35 и 3,78 (4Н,т., 5СН2 и 6 СН2); 3,54 (2Н,с., 4СН2); 6,81

(2Н,с., Hs); 11,27 (1Н,с., шир., обмен с D20, -CONH).

П р и м е р 9. Получение сложного этилового эфира 2-{2-(2-оксоимидазолидин-1- карбоксамидо)-тиазол-4-ил -глиоксиловой кислоты. ,

Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие приведены в табл. 5.

К 50 мл тетрагидрофурана добавляют 4,0 г (20 ммоль) сложного этилового эфира 2 (2-аминотиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты. Охлаждают до 0+5°С и добавляют 3,2 мл триэтиламина и 3,3 г (23 ммоль) 1-хлоркар- бонилимидазолидона-2. Реакционную смесь нагревают 5-6 ч при обратном холодильнике. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Остаток растворяют в 50 мл хлороформа, раствор хлороформа промывают сначала раствором HCI, затем раствором Ма2СОз и водой. Сушат с безводным Na2S04 и концентрируют в вакууме. Осаждают, добавляя диизопропиловый эфир.

Выход конечного продукта составляет 4,6г.

Вычислено, %: С 42,30; Н 3,87; N 17,94.

CnHi2N/i05S (312,30)

Найдено, %: С 42,43; Н 3,92; N 18,03.

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) , ppm: 1,22 (ЗН.т.); 4,19 (2Н,кв., -ОС2Н5); 3,24 и 3,27 (4Н,м., 4;СН2 и 5 СН2); 8,15 (1Н,с., HS); 7,90 (Н,с., шир.); 11,58 (1Н,с„ шир., обмен с D20, -2 -GONH и-2-CONH).

Примерю. Получение сложного этилового эфира 2-{2-(4-этил-2,3-диоксо-1- пиперазинкарбоксамидо)-тиазол-4-ил -гли- оксиловой кислоты.

Результаты испытаний этого соединения на противовоспалительное действие приведены в табл. 6.

Соединение получают по примеру 9, подвергая реакции 4,0 г (20 ммоль) сложного этилового эфира 2-(2-аминотиазол-4-ил)- глиоксиловой кислоты, 3,3 мл (24 ммоль)три- этиламина и 4,9 г (24 ммоль) 4-этил-2,3-диоксо-1-пиперазинкарбонилхл- орида. Раствор хлороформа после концентрирования в вакууме подают на хроматогра- фическую колонку с силикагелем. Элюат концентрируют в вакууме.

Получают 6,1 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 45.65; Н 4.38; N 15,21.

Ci4Hi6N406S (368,36)

Найдено, %: С 45,74; Н 4,43; N 15,17.

н ЯМР-спектр (DMSO-de) д , ррт: 1,05 (ЗНд.); 3,30 (2Н,кв., -N-C2H5); 1,25 (ЗН,т.); 4,18 (2Н,кв., -COOC2Hs; 3,50 (2Н,м.); 3,89 (2Н,м., 5-СН2 и 6-СН2); 8,18 (IH.c., Hs); 11,68 ОН,с., шир., обмен с D20, -CONH).

Пример 11. Получение сложного метилового эфира (3-метилсульфонил- 2-оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо)-тиа- зол-4ил -2-син-метоксииминоуксусной кислоты.

К 70 мл этилуксусного эфира добавляют 4,3 г (20 ммоль) сложного метилового эфира 2-(2-аминотиазол-4 ил)-2-метоксииминоук- сусной кислоты. Охлаждают до 0-5°С и добавляют 3,3 мл триэтиламина и 5,7 г (25 ммоль) 1-хлоркарбонил-З-метилсульфо- нилимидазолидона-2. Реакционную смесь нагревают 6 ч с обратным холодильником. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат промывают скачала раствором НС1, затем раствором бикарбоната натрия и водой. Его сушат безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Осаждают добавлением гексана.

Получают 6,2 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 35,52; Н 3,70; N 17,28.

Ci2Hi5N507S2 (405,3)

Найдено, %: С 35,48; Н 3,78; N 17,33.

Н ЯМР-спектр (CDCb) д, ррт: 3,20 и 3,55 (4Н,м„ 4СН2 и 5СН2); 3,32 (ЗН.м., - CH2S02): 3,60 и 3,80 (ЗН.с., -СООСНз и - МОСН2); 7,10 (1Н,с„ Н5); 11,10 (1Н,с., Вг, -CONH).

П р и м е р 12. Получение сложного этилового эфира (3-метилсульфонил-2- оксо-1-имидазолидинкарбоксамидо)-тиазол-4- ил -уксусной кислоты.

Соединение получают по примеру 1 реакцией 1,9 г (10 ммоль) этил 2-(2-аминотиа- зол-4-ил)-ацетата с 2,7 г (12 ммоль) 1-хлоркарбонил-З-метилсульфонилимидаз- олидона-2 в присутствии 1,6 мл (12 ммоль) триэтиламина в качестве акцептора хлористого водорода.

Получают 2,8 г конечного продукта.

Вычислено, %: С 38,26; Н 4,25; N 14,88.

Ci2Hi6N40eS2 (376,3)

Найдено, %: С 38,30; Н 4,27; N 14,93,

Н ЯМР-спектр (DMSO-de) б , ррт,: 1,15 и4,15(ЗН,т. и2Н,кв.,-СООС2Н5);3,50(2Н,с., -СН2СО); 3,20 и 3,58 (4Н,м., -NCH2CH2N); 3,34 (ЗН.с., -СНз502); 6,67 (IH.c., 5H); 7,78 (IH.c., Вг, обмен с D20, -CONH); 11,20 (IH,c., Вг, обмен с D20, -CONH).

Изучение биологически активных свойств производных ацилуреидотиазола общей формулы (I).

Производные ацилуреидотиазола исследованы на противовоспалительную активностьпоследующимфармакологическим методам.

1. Определение противовоспалительной активности на острой фазе экспериментальной модели воспаления.

На 30 белых крысах испытывали противовоспалительное действие по методу Винтера Соединения вводили перорально в дозах 1; 3; 5 и 10 мг/кг. Через 1 ч после этого животным в обе задние лапы субплантарно вводили по 0,10 мл 1 %-ной суспензии кара- генина в физиологическом растворе. Объем лап животных измеряли плетизиометрично в начале 1-го, 2-го, 3-го, 4-го, 5-го и 24-го часа после инъекции.

2. Испытание токсичности.

На 72 белых мышах весом в 18-20 г проводили испытание токсичности каждого из соединений. 30 белым мышам вводили дозы 20, 50, 100, 500, 1000 и 2000 мг/кг интраперитонально и 42 введены перорально дозы 10, 20, 50. 100, 500, 1000 и 2000 мг/кг. Животных наблюдали на протяжении 14 дней. LDso исследованных соединений составляют около 160 мг/кг при интраперитональном и около 240 мг/кг при пероральном введении.

Предлагаемые соединения проявляют статистически достоверную противовоспалительную активность в дозах 5 и 10 мг/кг при том, что LDso составляет 160 мг/кг, т.е.зти дозы являются 1/32 и 1/16 частью допустимой дозы.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения характеризуются низкой токсичностью и хорошей противовоспалительной активностью и являются перспективными для применения в медицине.

Формула изобретения

1. Способ получения производных ацилуреидотиазола общей формулы

-CONH-jQ

N Л

COOR,

где RI - группа общей формулы;

ИЛИ

C,H,-N

5-«Ч /Nн2с снг

где R - водород или метилсульфонил; R2 - водород или низший алкил; X - группа формулы

Н- #- и/-Vi СЯ

ч

осна,

отличающийся тем, что соедин общей формулы

Y-HN-A

ri- X-COOZ

где X имеет указанные значения;

Y - водород или триметилсилил;

Z - низший алкил или триметилсилил, ацилируют соединением общей формулы

RiCOCI, где RI имеет указанные значения.

2. Способ по п. 1,отличающийся тем, что ацилирование ведут в безводном органическом растворителе, выбранном из

группы салоидугтеводород. сложный эфир низшей жирной кислоты и циклический простой эфир.

3.Способ по п. отличающийся тем, что ацилирование ведут в присутствии акцептора хлористого водорода,

4.Способ по п. 1,отличающийся тем, что ацилирование ведут при температуре от 0°С до температуры кипения растворителя.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям в частности к получению производных ацилуреидотиазола ф-лы ,-CONH)-S-CH C(X-COORj), где R - группа ф-лы. или Н2С- C(Hj)-N(R)-C(0)-ri H2C-C(H2)-N(C2H5)-C(0)-C(0)::S-, в которой R - Н или метилсульфонил,- R2 - Н или низший а л кил; X - группа ф-лы СМ-ОСН3, (ф) или -СН2-, которые обладают противовоспалительной активностью. Цель изобретения - разработка способа получения соединений, обладающих ука- з а н.н ым действием. Соединения получают реакцией соединения (NH-Y)-S-CH i(X-COOZ) , где X - указано выше; Y - Н или триметил- силил и Z - низший алкил или триметилси- лил, с соединением ф-лы RiCOCI, где R - указано выше. 3 з.п. ф-лы. 5 табл. С/) С

Таблица 1

ТаблицаЗ

Таблица

Таблица5